血液科

2014中国慢性髓性白血病（CML）治愈之路会议于10月26日在北京召开，中国医学科学院血液学研究所王建祥教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授应邀担任主席。大会邀请法国普瓦提埃大学（University ofPoitiers）弗朗索瓦吉约（Francois Guilhot）教授、波尔多大学（Bordeaux University）弗朗索瓦马洪（Francois-Xavier Mahon）教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授、北京大学人民医院江倩教授、中国医学科学院血液学研究所血液病医院秘营昌教授、深圳市第二人民医院杜新教授等诸多国内外学者汇聚一堂，围绕CML诊疗的热点和难点问题展开讨论。据江倩教授发起的中国CML患者调研结果，接受调研的1034例CML患者中，94%的患者在诊断时处于慢性期，75%的患者在诊断后1年内开始酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，49%的患者以未来可以停药做为治疗目标可见，如何给予慢性期CML（CML-CP）患者更好的治疗，使其未来可能达到无治疗缓解（TFR）――“治愈”，成为目前研究热点，CML患者开始走上治愈之路。

循证证据：二代TKI使CML患者更多获益

随着分子靶向药物研究进展，CML治疗目标日益提高，从追求完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）到主要分子学反应（MMR），甚至更深层次的MR4、MR4.5率，直至达到患者的TFR。

一代TKI伊马替尼单药用于CML一线治疗时患者可达到高细胞遗传学反应（CyR），并获得生存改善。多项比较伊马替尼和二代TKI的前瞻性随机对照临床研究如ENESTnd、ENESTchina等均证实二代TKI如尼洛替尼等在疗效方面优于伊马替尼，可更快达到更深的分子学反应（MR），奠定了二代TKI药物在CML治疗中的地位。

全球研究证实二代TKI更快获得更深层分子学反应ENESTnd研究是一项国际多中心临床研究，比较不同剂量的尼洛替尼（300mg或400mg，2次/天）与标准剂量伊马替尼（400mg，1次/天）用于CML-CP患者一线治疗的疗效。研究共纳入217个中心的846例患者，随机分配至尼洛替尼300mg组、尼洛替尼400mg组和伊马替尼组。研究随访至第1年，尼洛替尼300mg组和尼洛替尼400mg组的累计MMR率分别为55%和51%，较伊马替尼组（27%）均显著升高，P值＜0.0001，具有显著差异。更深层的累计MR4.5率比较，尼洛替尼300mg组（11%对1%，P＜0.0001）、尼洛替尼400mg组（7%对1%，P＜0.0001）较伊马替尼组亦显著升高。该研究证实尼洛替尼使更多患者更快获得更深层MR，且尼洛替尼400mg组无进展生存（PFS）率也优于伊马替尼组（P=0.03），更少疾病进展。

中国数据支持二代TKI治疗中国CML患者安全有效ENESTchina研究在新诊断、未治疗的CML-CP中国患者中比较尼洛替尼（300mg，2次/天）与伊马替尼（400mg，1次/天）的疗效，主要研究终点为12个月的MMR。研究共纳入13家中心的267例患者，随机分配至尼洛替尼组和伊马替尼组。研究结果达到主要终点，且在随访至24个月时，尼洛替尼组的MMR率较伊马替尼组持续增高（52%对28%，P＜0.0001），并且尼洛替尼组24个月的持续MMR率优于伊马替尼组（50.7%对27.8%，P=0.0001），超过半数的尼洛替尼组患者在12个月时即获得MMR，并持续至24个月。

ENESTchina研究证实，在新诊断的CML-CP中国患者中，相较伊马替尼，尼洛替尼可使更多CML-CP患者更快获得MMR，且尼洛替尼在中国患者中应用安全、可控，EN ESTchina研究的疗效、安全性数据均与ENESTnd研究较一致。未来需要相关学者进行更长时间的随访，进一步观察中国患者的疗效、安全性和长期生存情况。

替代指标：更深层分子学反应意味更多生存获益

早期研究表明，获得CyR是伊马替尼治疗后CML患者较好的生存预测指标。进入二代TKI时代，相较伊马替尼，二代TKI治疗的CML患者可更早获得MMR、MR4.5及更深层MR。由于获得MMR或CCyR的患者白血病细胞负荷相近，所以同样获得CCyR的患者难以证明MMR和非MMR之间的生存差异，而更深层MR诸如MR4、MR4.5、MR5等在残留疾病负荷方面与CCyR差异更大，所以更易区分临床获益，也有可能成为临床结局的替代指标。德国CMLⅣ研究表明，初始应用伊马替尼治疗后4年时达MR4.5[BCR-ABL国际标准（BCR-ABLIS）＜0.0032%]的患者8年生存率显著优于BCR-ABLIS介于0.1%和1%之间（相当于CCyR）的患者（92%对83%，P＜0.001）。一项法国研究对伊马替尼一线治疗患者行回顾性分析，结果发现，达MR4.5、达MMR但未达MR4.5，仅达CCyR但未达MMR患者的5年预估无事件生存率（EFS）分别为98.4%、79.9%和27.7%，各组之间均有显著差异，提示达到更深层MR的患者意味得到更多生存获益。

早期转换：尽早转换二代TKI带来更多临床获益

早期分子学反应与长期预后相关众多研究指出，获得早期分子学反应（EMR）意味获得更多达到更深层MR的机会，疾病进展少，长期预后佳，未来可能达到停药目标。未获得EMR的患者应早期转换治疗，从而达到临床获益。ENESTcmr研究纳入经伊马替尼治疗超过2年获得CCyR，但仍能检测到BCR-ABL（实时定量PCR敏感性≥4.5logs）的患者207例，随机分配至尼洛替尼组（400mg，2次/天）和伊马替尼组（维持原剂量）。随访3年的结果表明，基线时未达MR4.5的患者分配至尼洛替尼组后累计MR4.5率优于伊马替尼组（47%对24%，P=0.0003），尼洛替尼组达MR4.5的中位时间较伊马替尼组提前＞1年（P=0.0011）。该研究证实伊马替尼长期治疗仍有BCR-ABL残留的患者能从尼洛替尼转换治疗中获益。

国内研究数据总结一项包括全国11家中心的前瞻性临床研究旨在比较伊马替尼治疗不满意替换尼洛替尼治疗后的疗效。研究共纳入64例患者，早期转换组（伊马替尼治疗12个月内转换尼洛替尼治疗）15例，晚期转换组（治疗超过12个月转换治疗）20例，未转换组（维持伊马替尼治疗）29例。

杜新教授汇报的数据证实，早期转换尼洛替尼治疗的患者较晚期转换或未转换的患者，更早获得更深层次的CyR及MR，当然后续需要长期的随访数据支持早期转换的疗效。

疗效判断：国际标准化的分子学监测意义重大

TKI是CML-CP患者的标准治疗方案，欧洲白血病网络（ELN）治疗指南、《美国国立综合癌症网络CML临床实践指南》、《中国CML诊疗指南》均推荐对CML患者定期进行监测尤其是MR监测。CML疗效监测的意义包括准确获知肿瘤负荷、正确评估疗效、及时指导治疗决策、早期识别耐药或疾病进展及判断用药依从性等。基于此，中华医学会血液学分会和中国CML联盟组织专家制定并正式发表的《中国CML诊疗监测规范》指出，TKI开始治疗时每3个月进行1次分子学监测，直至患者获得MMR，之后每3~6个月1次分子学监测。若TKI疗效介于最佳反应与失败之间时，应增加患者的检测频率；当BCR-ABL转录水平明显增高并丧失MMR时，应建议患者尽早复查。另外，国际标准化的分子学监测非常重要，标准化与否显著影响疗效判定及治疗决策。因此，CML分子学监测的标准化之路意义重大。

未来探索：停药目标成为可能

多项研究涉及一代和二代TKI治疗后停药目标的探讨。STIM研究证实，伊马替尼停药后60个月患者无治疗生存率为40%[95%可信区间（CI）：30%~49%]。有研究者使用丧失MMR来定义TFR期间的分子学复发，雷（Rea）等研究证实，停止二代TKI治疗后中位随访17个月，16/39例患者丧失MMR，至MMR丧失中位时间为3个月。TWISTER研究则证实，停止伊马替尼治疗的患者未出现疾病进展或BCR-ABL突变，所有复发的22例患者重新接受伊马替尼治疗后仍对其敏感。Mahon教授着重指出，虽然可在密切分子学监测的试验中对患者停止治疗，但不能在临床实践中随意停药。大多数TFR研究的入组标准为患者达到MR4.5，因此，与伊马替尼相比，二代TKI治疗所带来的高MR4.5率使未来CML-CP患者的停药目标进一步成为可能。

来源：中国医学论坛报