血液科

结外 NK/T细胞淋巴瘤（extranodal natural/ killer T-cell lymphoma, ENKTL）属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，ENKTL亚洲多见，尤以中国，在所有淋巴瘤亚型中，比例可达6%，而在欧美国家少见，其好发于中年男性，中位年龄45岁。ENKTL预后不佳，经典的国际预后指数（IPI）可用于 ENKTL的预后评估。新的预后指标（Korean Prognostic Index，KPI）基于临床分期（表1）、区域淋巴结受累、乳酸脱氢酶（LDH）和B症状而设计（表2），并提出ENKTL的风险因素包括：年龄>60岁；B症状；ECOG体能状态评分（PS）>2；LDH升高；区域性淋巴结受累；肿瘤局部入侵（LTI）（骨或皮肤）；高Ki-67染色的组织学证据；EBV-DNA 滴度>6.1X10 拷贝/ml。与 IPI 相比，KPI能够更好地区分不同危险度的患者，并具有更合理、均匀的患者分布。

ENKTL恶性度高，对常规化疗敏感度相对较低，预后不佳。早期疾病以放射治疗为主，部分患者可以达到长期无病生存，中晚期疾病及复发难治性疾病采用以化疗为主的综合治疗，预后较差。而我国学者在ENKTL的综合治疗上做出了大量的努力，也获得了一定的成就，部分成就也得到了国际同仁的认可，本文简要综述如下。

1、放射治疗

对于I/II期患者，目前的共识是常规推荐局部放射治疗。张玉晶等治疗39例早期ENKTL 患者（36例I -HE期），单因素分析显示放射治疗是对生存有利的预后因素（T = 0. 001）。金晶等治疗105例I -IIE期鼻腔ENKTL患者，单纯放疗的5年总生存（OS）、无进展生存（PFS）分别为 66%、61%。单纯放射治疗，对早期患者己经取得比较好的疗效。进一步，Wang等发现EBV- DNA水平的变化也可预测放疗的疗效，58例I-II期NK/T细胞淋巴瘤患者放疗前检测EBV-DNA， 结果显示EBV-DNA<500 copy/ml的患者3年 OS及PFS明显优于>500 copy/ml的患者，2组患者3年OS分别为97.1%和66.3%（P = 0. 002），3年 PFS 分别为79.0% 和 52.2%（P =0.045）。对于化疗中局部进展的患者，有学者报道进一步放疗也能取得不错的疗效。香港伊丽莎白医院报道一项纳入59例I/II期ENKTL患者的 研究，1例患者化疗后进展，其中17例局部进展的患者接受了挽救性放疗，9例患者达到了完全缓解（CR）。目前要求放疗野设置要足够，放射常规分割剂量55 Gy。

2、全身化疗

I-II期ENKTL采用放射治疗后，约70%的患者可以达到CR。然而，仍然有高达50%的患者最终复发，5年OS约40%~60%。晚期或复发 NK/T淋巴瘤患者，预后不佳，5年OS仅7%~31%，目前治疗上主要推荐全身的化疗，以达到延长生存期，提高生活质量的目的。因此，无论早期和晚期复发患者，全身化疗都具有积极的意义。在全身化疗方案的选择上，目前尚无标准方案可以推荐，但普遍的共识是含左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的方案效果较好，含蒽环类的化疗方案效果差。

2.1含蒽环类方案

参照B细胞淋巴瘤的治疗经验，既往临床多使用CHOP样的方案作为NK/T淋巴瘤一线化疗。 黄岩等从1997-01—2004-06，采用CHOP方案共治疗I-II期ENKTL共91例，单纯化疗35例（38. 5%），单纯放疗 2 例（2.2%），54例（59.3%）为放、化疗联合。其中79例采用CHOP作为一线化疗，CR率为38%。王亮等回顾性分析了 135 例接受CHOP诱导化疗的IE/IIE期ENKTL患者的预后，诱导化疗后CR率仅为31.8%。

CHOP样方案疗效不甚满意。国内外学者试图在CHOP样方案基础上联合其他药物进一步提高疗效，并进行了相关尝试。2008年，郭晔等比较了CHOP 方案和 CHOP+CCNU/Me-CCNU方案治疗ENKTL的疗效。57例患者采用常规 CHOP化疗6个疗程，其中36例化疗第1天加用 CCNU 120 mg 或 Me-CCNU 100 mg，结果2年 PFS 分别为44%和 73%（P = 0. 035），但 2 组 OS 无差异，似乎CHOP联合亚硝脲类的疗效并无明显提高。

黄慧强等为了进一步提高NK/T淋巴瘤的疗效，10年前开始尝试采用EPOCH方案治疗初治ENKTL 34例，总有效率（ORR）为60.6% ,CR 率为45.5%，3年OS为46%，近期疗效似乎比 CHOP好，但远期疗效，特别对晚期患者的疗效仍不能令人满意。基于该研究，EPOCH方案曾被选入2009版的美国NCCN淋巴瘤指南。总的来说，含蒽环类的方案相当不能令人满意，但是中山大学肿瘤医院黄慧强，蔡绮存等初步研究提示，CHOP 治疗与NK/T淋巴瘤的疗效与血清炎症因子的增高呈负相关，值得进一步探讨。

2.2含L-ASP方案

研究发现，大多数NK/T细胞表达多药耐药性蛋白，如P-糖蛋白。蒽环类药物耐药性可能与P-糖蛋白表达有关，因此含蒽环类药物方案疗效欠佳。也有临床前研究提示与肿瘤NF-kB过多表达有关，并且在体外试验和动物研究中己表明NF-κB 的蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK细胞凋亡， 并通过降低NF-κB活化抑制淋巴瘤生长。近年来，含L-ASP方案显示出了很好的疗效，但有些方案不良反应很大如SMILE，患者付出比较大的治疗代价。早年研究中，多选择常规L-ASP。勇威本等（2001）比较早采用CHOP联合L-ASP方案（CHOP-L）治疗38例初诊患者（31例为I-II期）， 近期和远期疗效均不错，CR率为81.6%，ORR为84.2%，2 年 OS为80.1%。2009 年，Yong等回顾性分析报道，使用含L-ASP，长春新碱和地塞米松的方案治疗45例复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者，CR率达56% , ORR为82%，5年OS为 67%；且耐受性良好，相关不良反应有骨髓抑制，肝功能损害，过敏反应等。

日本学者报道应用SMILE方案治疗复发难治的38例NK/T细胞淋巴瘤，ORR为67%，CR 为50%。但该方案不良反应较重，骨髓抑制导致 2例死亡，在这项研究中，92%的患者发生4级中性粒细胞减少，60%患者出现了3度及以上感 染。黄慧强等国内外首次报道采用SMILE 方案治疗中国ENKTL 10例，由于比较严重的骨髓抑制（发热性粒细胞减少25%）转氨酶升高、黄疸和高血糖、淀粉酶升高等不良反应比例高，其中 26.1%患者由于严重的不良反应中止治疗，因此该研究认为SMILE方案毒性明显，疗效不理想，如果不做剂量调整，临床上很难广泛应用。此后，Kwong等对SMILE方案进行了扩大病例的研究，治疗初治患者44例和复发/难治性患者44例， 有效率81%（其中CR 66%）；中位随访31（1~84）个月，年生存率为50%，4年无病生存率为64%；但57例患者出现3/4级中性粒细胞减少（5例因败血症死亡），36例3/4级血小板减少，15例肾毒性（例急性肾功能衰竭死亡）。SMILE方案的疗效和不良反应都同样突出，尽管近期有人尝试采用减少剂量的SMILE方案，但大剂量甲氨蝶呤（MTX）的应用，因许多医院不能进行MTX血药浓度的测定，进一步影响该方案在中国的推广应用。

L-ASP可以提高CHOP等方案的疗效。但常规L-ASP易出现过敏反应和其他不良反应，给临床应用带来诸多不便。接受L-ASP治疗的患者中，10%~15%会出现过敏反应。在SMILE方案的II期研究中，患者出现1或2级过敏反应，L- ASP减少50%剂量，出现3或4级过敏，则终止治疗。共5例患者需要进行干预，对疗效造成了一定负面影响。

聚乙二醇门冬酰胺酶（PEG-ASP）的疗效与常规L-ASP疗效相似，但不良反应降低，特别是过敏反应等明显减轻。2013年美国血液学年会上，黄慧强报告了 一项临床研究，该团队在国内外首次报道采用PEG-ASP联合Gemox方案治疗初治和晚期复发的ENKTL 61例，其中复发难治25例，初步结果显示有效率86.4%（19/22），CR率50.0%（11/22），该方案显示出了较高的有效率。中位随访时间为16.1（4~39. 5）个月，全组1年、2年OS 分别为88.2%、83.2%，1年、2年PFS均为85.2% ； IE和II期患者2年OS和PFS高达100%和87.1%；3~4级不良反应少见，无治疗相关死亡；未出现因PEG-ASP过敏需停止治疗； 且临床应用简便，部分患者在门诊执行。因此该研究认为，与目前NCCN指南推荐的SMILE/Ar paMetdex方案比较，此方案同时具有高效、低毒和简便的特点，非常值得临床上进一步的深入探讨。另外，吴祥元等在2013年ASCO上报道了 PEG-ASP联合CHOP样方案治疗初治ENKTL 患者的结果，23例ENKTL患者中，8例接受 CHOP+PEG-ASP方案联合化疗，11例接受EP- OCH+PEG-ASP方案化疗，4例接受CHOP样方案（CHOP+BLM）+ PEG-ASP 化疗。11 例（47.8%）获得CR，ORR为82.6%；中位进展时间 为5（2~6）个月，中位OS为16（5~38）个月。1 年、2 年 OS 分别为 82.6%（19/23）和 56.5%（13/23），且安全性尚可，无过敏反应发生。迄今，含PEG-ASP的化疗方案是现阶段疗效最好的化疗方法。最佳组合尚未确定，PEG-ASP联合吉西 他滨及草酸铂（P-Gemox）可能是现阶段治疗NK/T淋巴瘤最好的方案。

3、放化疗

如何进一步提高放疗效果，特别是早期伴有预后不良因素的患者，日本专家曾采用联合化疗与同期放疗的治疗模式，但不良反应大，远期疗效并未明显提高，国内专家亦继续了不同的尝试，取得不错的结果。如中山大学肿瘤医院张玉晶等采用 DDP与放疗同步进行，取得宝贵的经验。

另外，有专家提出局部放疗前加上诱导化疗。许多研究者不断尝试其他的化疗方案以及放疗和化疗的最佳联合形式。林桐榆等在2013年 ASCO会议上报告了 CID-ATT联合放疗对比 CHOP联合放疗一线治疗初治早期ENKTL患者的II/III期随机临床研究的初步结果。初步观察结果表明，复杂的CID-ATT联合化疗方案的疗效似乎优于常规CHOP方案，但总体疗效不如含门冬酰胺酶方案，且不良反应较大，临床应用复杂。

夏忠军等采用L-ASP联合吉西他滨、奥沙利铂（GELOX方案）联合放疗一线治疗初治IE/IIE期NK/T细胞淋巴瘤。27例患者纳入研究，有效率为96.3%，其中CR率达74.1%；1和2级毒性常见，3和4级毒性少见，并无治疗相关的死 亡发生；平均随访27. 37个月，7例（25. 9%）患者死亡于疾病进展；年OS和PFS均为86%，治疗结束后达到CR的患者OS和PFS均优于未获得 CR的患者（P值分别为0.012和0.021）。该研究认为GELOX联合放疗是治疗初治IE/IIE期 ENKTL患者的一种有效、可行的治疗选择。

由于NK/T淋巴瘤诱导化疗的疗效提高，目前同步放化疗的地位受到挑战。

4、造血干细胞移植

由于ENKTL侵袭性强，恶性度高，常规治疗疗效不佳，发病时较少伴有骨髓侵犯，自体造血干细胞移植（AHSCT）—直受到人们的关注。Au等（2003）采用AHSCT治疗18例早期ENKTL，包括CR1、CR2复发和难治性患者，结果9例死于移植后复发，例死于黏膜炎和感染中毒症，该研究认为与传统治疗相比，AHSCT并不改善早期EN- KTL患者的远期生存。国内亦有类似的报道，如早期患者病初接受放疗后得到缓解但短期6~8个月内复发者，再接受CHOP + L-ASP，CHOP + HD-MTX治疗2~3个疗程缓解后，行造血干细胞动员，结果I~II期患者移植后1年生存率 55.6%，2年生存率44.4%；III~IV期患者2年生存率为0，移植后3~12个月内疾病复发，合并感染死亡。黄慧强等曾采用AHSCT治疗化疗敏感的初治晚期和复发患者17例，5年PFS为56%，预计中位生存时间为54个月，疗效较好。

与AHSCT相比，异基因造血干细胞移植的优势在于可能存在移植物抗肿瘤效应。在Murash- ige等（2005）回顾性分析研究中，28例（其中ENK-TL患者22例）接受异基因干细胞移植，12例化疗敏感，16例不敏感；II-IV度急性和慢性移植物抗宿主病分别为12例和8例；2年PFS和OS分别为34%和40%（中位随访34个月）。Tse等研究显示，18例ENKTL患者接受异基因造血干细胞移植，年OS为57%，年无事件生存为51%。最新NCCN指南中，积极推荐化疗敏感复发患者接受AHSCT巩固治疗，并在有合适供者的条件下，推荐异基因造血干细胞移植；敏感复发的患者也推荐干细胞移植治疗。

总之，尽管ENKTL侵袭性强，预后不佳，迄今仍未有标准的治疗方法，但近年我国学者做出了大量的贡献，NK/T淋巴瘤的疗效有了比较明显的提高。对于早期局部的ENKTL，采用局部放疗为主联合诱导化疗效果较好，晚期患者以全身化疗为主，含L-ASP的化疗方案越来越受到重视。笔者认为像PEG-ASP（培门冬酶）联合Gemox这样简单有效的方案，很值得推广。AHSCT巩固治疗有助改善高危的初治患者及对化疗敏感的复发患者远期生存，而靶向治疗和其他治疗值得我们共同努力，进一步探索。

来源：临床血液学杂志

作者：黄慧强 白冰