血液科

第一部分：指南内容介绍

  2014年NCCN-ALL指南明确推荐，对于15～39岁ALL患者初始诱导治疗方案包含两个：（以下证据级别均为2A类推荐，除非特别标明）

（一）临床试验

（二）化疗+TKIs

具体用药：

l COGAALL-0031方案：长春新碱+强的松（或地塞米松）+培门东酰胺酶加或不加柔红霉素/强的松（或地塞米松）+培门冬酰胺酶加或不加柔红霉素；伊马替尼在巩固化疗时加用

l  TKIs+Hyper-CVAD:伊马替尼或达莎替尼+Hyper-CVAD(A/B)

l  TKIs+VDCP：伊马替尼或达莎替尼+长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+强的松

治疗后评估

一） 完全缓解：监测微小残留病灶。

1）如有合适的异基因造血干细胞供者，行异基因造血干细胞移植，移植后继续服用TKIs，然后进入观察随访。

2）如没有合适供者，则给予继续联合化疗+TKIs 然后进入维持治疗+TKIs，最后进入观察随访。

维持治疗：

v  TKIs：伊马替尼或达莎替尼

v 每月用一次VP方案（长春新碱+强的松or地塞米松），用2－3年，可加用每周一次的甲氨蝶呤和每天一次的6－MP（注意在发生骨髓抑制和肝功能损害时停用或调整剂量）

观察随访：

第1年（每1－2月）

v  每月做体检，血常规加外周血细胞分类

v  每2月行肝功能检查直至肝功能正常

v 建议行每年一次的骨髓图片，脑脊液检查和心超检查：如做骨髓检查，需加做细胞遗传学，FISH，流式细胞方法检测微小残留病灶和基因检查

第2年：每3个月做一次体检（包括睾丸检查），血常规和外周血细胞分类

第3年：每6个月做一次体检（包括睾丸检查），血常规和外周血细胞分类

二）     未达到完全缓解：考虑为难治/复发ALL，需检测bcr/abl基因突变,根据检测结果更换II代TKIs，治疗方案包括：

1）       II代TKIs+联合化疗

2）       II代TKIs+糖皮质激素

3）             异基因造血干细胞移植（其中对于移植后复发的可考虑二次移植，或移植后使用供者淋巴细胞输注DLI）

指南推荐原因(循证医学证据)：

NCCN专家团推荐Ph+ 15-39岁（AYA）ALL可以尝试临床试验。在没有合适临床试验的情况下，推荐的诱导缓解化疗需是多药联合化疗加TKIs的治疗。对所有患者都要进行中枢白血病的预防，且需要在整个治疗期间（从诱导缓解到维持治疗）都注意预防。在诱导治疗取得完全缓解之后，如有合适供者，应行异基因造血干细胞移植（HSCT）。但在年龄小于等于21岁的年轻患者，越来越多的证据标明HSCT并无比化疗加TKIs更大的获益。HSCT后以TKIs维持治疗2－3年，加或不加脉冲式的VP方案。每周的氨甲喋呤和每天的6－MP可以加入到维持方案中，以患者的耐受程度为准。对于缺乏合适供者的患者，获得CR后需要给予继续多药联合化疗+TKIs，然后接受巩固化疗后含TKIs的维持治疗。对于存在遗传性TPMT基因无功能突变的患者，对6－MP治疗存在高危的出现血液毒性的可能（特别是出现严重的粒缺），所以对接受6－MP治疗的患者需要检测TPMT基因多态性。

如诱导治疗后未获得CR（如原发性耐药），则按照复发难治ALL处理。

复发难治的Ph+ALL的处理：

ABL基因的突变检测需要进行，因该类ALL的复发或者难治可能是ABL基因出现突变，或者对开始的TKIs发生耐药。NCCN专家团高度推荐治疗方案的选择可依照CML的基于ABL突变的治疗指南,见发表在EuropeanLeukemiaNet。基于该指南，达莎替尼作为具有Y253H, E255K/V,或F359V/C/I突变的患者。对于发生V299L, T315A,或者F317L/V/I/C突变的，可以选择尼罗替尼。泼那替尼（Ponatinib）能有效对抗具有T315I突变的Ph+ALL,但由于有高的血管异常事件发生率，此药被FDA限制仅在T315I突变且对其他TKIs耐药的情况。ABL基因的其余突变可以用大剂量伊马替尼，达莎替尼或者尼罗替尼治疗。

难治复发的Ph+ALL也可以进入临床试验。当暂时没有合适的临床试验时，患者可以使用二线化疗+其他的TKIs（二线TKIs），或者二线TKIs单药，或者二线TKIs+糖皮质激素（尤其是对不能耐受化疗的老年患者），或者在有合适供者时行HSCT。当首次HSCT复发时，也可以选择做二次移植和或供者淋巴细胞输注（DLI）。

第二部分：指南变更

1）指南该部分内容与既往指南(2013)无更新。

2）2014NCCN对>岁65的Ph+ALL有更新，由于减剂量移植的进展，NCCN新增了建议可以对这个年龄阶段的患者开展异基因骨髓移植，条件是患者的身体情况，合并症允许，有合适的供者，所在的移植中心有经验。对15－39岁的Ph+ALL患者暂无更新的原因主要是TKIs的运用已经在2013NCCN中被认可，包括II代TKIs等，但尚没有更好的能针对复发难治病例的治疗方案推出。