成年人医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的诊疗指南
这是美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会的正式文件，已于2004年12月得到ATS理事会的批准，于2004年10月得到IDSA指南委员会的批准。
目录
摘要
前言
制订本指南所采用的方法
流行病学
发病率
病因学
流行病学要点
发病机制
发病机制要点
可改变的危险因素
插管和机械通气
吸入、体位和肠道营养
细菌定植的调节：口服肠道消毒剂和抗生素
应激出血的预防、输血和血糖控制
可以改变的危险因素的要点和建议
诊断检查
诊断的要点和建议
诊断策略和方法
临床策略
细菌学策略
推荐的诊断策略
诊断策略比较的要点和建议
医院获得性肺炎的抗生素治疗
一般方法
初始经验性抗生素治疗
合理的抗生素选择和足量用药
局部滴注和雾化吸入抗生素
联合治疗与单药治疗
疗程
最佳抗生素治疗的要点和建议
具体的抗生素治疗方案
用不同类别的抗生素和抗生素轮换使用
治疗的起效情况
经验性抗生素治疗方案的修改
确定缓解的正常表现
病情恶化或不缓解的原因
无效患者的评价
评价治疗效果的要点和建议
指南落实情况的指标
摘要
自从最初的美国胸科学会（ATS）1996年医院获得性肺炎的指南发表以来，已经出现了很多新的进展，迫切需要一个新的循证的医院获得性肺炎（HAP） [包括医疗相关肺炎（HCAP）和呼吸机相关肺炎（VAP）]的指南。这份文件是由ATS和美国传染病学会（IDSA）的一个联合委员会编写的，重点是成年人细菌性肺炎的流行病学和发病机制，强调了可以改变的感染危险因素。另外，综述了HAP的微生物学，重点介绍了多重耐药（MDR）的病原细菌，例如铜绿假单胞菌、不动杆菌属，以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。对诊断有关的争议进行了讨论，强调了首诊对下呼吸道标本要进行病原菌检查，以及临床检查和细菌学检查方法的理论依据，可以采用有助于直接选择合理的抗生素治疗的“半定量”或“定量”微生物学检查方法。我们还提供了在未缓解的肺炎患者中进行其他诊断和治疗评价的建议。这是一份循证的文件，重点是VAP的问题，因为无插管的患者中HAP的资料以及HCAP的资料很少。通过外推，没有插管和没有机械通气的患者应当像VAP患者一样来处理，应当采用同样的方法来确定具体病原菌感染的危险因素。
这份循证的HAP、VAP和HCAP诊疗指南的主要目的是在早期以充足的给药剂量进行恰当的抗生素治疗，同时根据微生物学培养和患者的临床治疗效果，通过对初始抗生素治疗的降阶梯疗法，将疗程缩短到最短有效时间，从而避免过量使用抗生素。本指南发现每个医院的细菌学情况有所不同，不同时间的细菌学情况也有差异，建议根据当地的微生物学数据修改治疗建议使其适合当地的具体情况。初始经验性抗生素治疗的规则包括2组患者：一组不需要广谱抗生素治疗，因为这些患者有早发性HAP、VAP或HCAP，没有MDR病原菌的危险因素，第二组需要广谱抗生素治疗，因为是晚发性肺炎或者有MDR病原菌感染的其他危险因素。
这份新的循证的指南中提出的一些主要建议和原则如下：
l HCAP包括在HAP和VAP的范畴内，HCAP患者需要采用针对MDR病原菌的治疗。
l 所有患者在抗生素治疗之前需要进行下呼吸道培养，但是重症患者中采集培养标本不能延误治疗。
l “半定量”或“定量”培养资料均可用于HAP患者的处理。
l 下呼吸道培养标本可以通过支气管镜采集或不通过支气管镜采集，可以定量培养或者半定量培养。
l 定量培养有助于提高HAP诊断的特异性，没有什么有害的后果，可以根据当地的专业水平和经验采用特异性的定量培养技术。
l 在过去72小时中抗生素治疗没有改变的情况下做过培养的患者中，可以根据下呼吸道标本培养阴性停止抗生素治疗。
l 早期、合理、广谱的抗生素治疗应当有充足的给药剂量，以优化抗菌疗效。
l 经验性治疗方案应当包括与患者最近所用的抗生素种类不同的抗生素。
l 在HAP的治疗中应当慎用针对特定病原菌的联合治疗，与一种β-内酰胺类抗生素联合治疗铜绿假单胞肺炎的时候应当考虑氨基糖苷类短程（5天）治疗。
l 利奈唑胺是万古霉素的替代治疗药物，未被证实的前期资料提示它对确诊为耐甲氧西林金葡菌所致的VAP可能具有优势。
l 应当考虑用粘菌素治疗由耐碳青霉烯类不动杆菌属所致的VAP患者。
l 雾化吸入抗生素作为辅助治疗对某些MDR病原菌所致的VAP患者可能有一定价值。
l 一旦有了下呼吸道培养结果以及患者临床治疗有效的资料，应当考虑抗生素的降阶梯治疗。
l 对于最初接受合理治疗并且临床效果好，没有非发酵革兰阴性杆菌感染证据的单纯性HAP、VAP或HCAP患者，建议采用比较短程的抗生素治疗（7-8天）。
前言
和所有指南一样，这些新的建议，虽然是按证据分级的，也需要验证其对HAP、VAP和HCAP患者预后的影响。另外，本指南指出了知识不完善的方面，这些方面可以用于提出将来研究的议程。
尽管抗微生物治疗方面取得了进步，支持性医疗模式也得到了改善，采用了大量的预防措施，但医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）和医疗相关肺炎（HCAP）仍然是患病和死亡的重要原因（1-5）。HAP的定义是入院后48小时或48小时后所发生的肺炎，在入院时不处于潜伏期（1, 3）。HAP可以在医院病房中治疗，病情严重时也可以收入重症监护病房（ICU）治疗。VAP是指气管内插管后48-72小时之后所发生的肺炎（2, 3）。虽然没有包括在这个定义中，但有些患者在出现严重的HAP后可能需要插管，也应当按与VAP患者类似的方法处理。HCAP包括感染前90天内入住急性病医院2天或多天的所有患者；护理院或长期疗养院中的居民；本次感染前的30天中接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理；或者到医院门诊或血透门诊就诊过的患者（3, 4, 6）。虽然本文件的重点是HAP和VAP，但多数原则与HCAP的诊疗原则相重叠。因为现有资料的大部分来自VAP患者，来自无插管患者的微生物学资料可能不太准确，所以我们的信息多数是来自VAP患者，但可以外推到所有HAP患者，特别强调了特定病原菌感染的危险因素。
本指南是美国胸科学会发表的1996年HAP共识声明（5）的更新版本。原则和建议主要是根据委员会成员在美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）联合举办的一个研讨会上发表的资料。该委员会的成员包括对HAP、VAP和HCAP的临床和研究方面感兴趣的肺科、重症医疗和传染病专家。该组织对流行病学、发病机制、细菌学、诊断和抗微生物治疗的主要方面都进行了审议。治疗建议的重点是抗生素选择和患者分层；没有讨论对肺炎的辅助性非抗生素治疗，但这方面的信息另有介绍（7）。本文件中关于降低肺炎风险的建议仅限于与肺炎的发病机制有关的主要的、可改变的危险因素，以避免与美国疾病控制和预防中心（CDC）以及医院感染控制规范顾问委员会（HICPAC）制订的更为全面的预防医疗相关肺炎的指南内容重复（3）。
我们这份文件的目的是为细菌所致的免疫功能正常的成年人HAP、VAP或HCAP患者的初始评价和处理提供一个框架，不包括已知为人免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液系统恶性肿瘤、化疗诱导的中性粒细胞减少、器官移植等所致的免疫抑制患者。开始的时候，ATS/IDSA 指南委员会成员认识到目前许多HAP、VAP或HCAP患者被多重耐药的（MDR）病原菌感染，初始经验性抗生素治疗难以清除这些细菌。同时，委员会成员认识到许多研究表明，过多使用抗生素是促使抗生素耐药病原菌分离率升高的重大因素。下述四大原则有助于HAP、VAP和HCAP的处理：
l 避免对HAP、VAP或HCAP不进行治疗或治疗不充分，因为不立即进行合理和充分的治疗一直都是与死亡率升高有关的危险因素。
l 认识到不同医院之间，同一个医院不同部位以及不同时间的细菌学存在差异，用这一信息根据各种特定的场所改变对恰当抗生素治疗方案的选择。
l 通过强调准确诊断、根据下呼吸道培养的结果修改治疗方案并且将疗程缩短到最短的有效时间，从而避免滥用抗生素。
l 针对可改变的危险因素应用预防策略。
制订这个ATS/IDSA指南的目的是用于对拟诊HAP、VAP或HCAP的患者的初始处理。根据常见病原菌预期的药敏情况给出了治疗规则，并且给出了一般可以实现最初合理抗生素治疗的治疗方案。
本指南不是要取代临床判断，而是要给出患者处理方面的一个组织框架。每种具体的临床情况都高度复杂，知识丰富的医生根据某个患者所有的可用信息所做出的判断对于最佳的临床处理是必不可少的。随着实验室资料和临床资料越来越多，治疗往往需要进一步优化或修改。最后，我们的委员会意识到这些指南将随着时间而改变，有了新的信息，我们目前的建议也需要进行更新。
表1. 用于判定建议力度的循证分级系统
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证据级别
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定义
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I级（高）
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证据来自完善的随机对照试验
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II级（中）
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证据来自有良好设计但没有随机化的对照试验（包括队列研究、病例系列报道和病例对照研究）。II级证据的研究还包括对疾病谱和/或微生物病因进行系统性分析的任何大规模病例系列
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III级（低）
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证据来自病例研究和专家意见。某些情况下治疗建议来自没有临床观察的抗生素药敏数据
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根据美国胸科学会关于成年人社区获得性肺炎治疗指南中的内容改编（8）。
制订本指南所采用的方法
ATS/IDSA指南委员会先召开了小组会议，给每个成员分配一个专题进行综述，并向整个小组进行介绍。指南中的每个专题都由一个以上的委员会成员审阅，在介绍情况之后，委员会对资料进行讨论，起草建议。两个委员会成员负责编写文件中的一个部分，写出包括所有部分的文件草稿，分发给所有委员会成员进行审阅和并征求意见。然后对该指南进行修改，分发给委员会成员进行最后征求意见。这份最终声明是这一过程的结果，代表了绝大多数委员会成员的意见。
我们的循证建议中所用的分级系统以前曾用于更新版的ATS社区获得性肺炎（CAP）的声明，高级（I级）、中级（II级）和低级（III级）证据的定义总结在表1中（8）。考虑了截至2004年7月所有可以利用的相关的、经同行审阅的研究。多数文献是观察性的，只有少数治疗试验是按前瞻性随机试验的方式操作的。
几乎所有关于细菌性HAP危险因素的循证资料都来自于观察性研究，观察性研究不能区别是因果关系还是非因果关系。其中多数研究的重点是VAP患者，但委员会把危险因素和细菌学之间的关系外推到了所有HAP患者，包括HCAP患者。最后的因果关系证据以及理想情况下预防HAP、VAP和HCAP的最佳策略应当依据前瞻性的随机试验。但是，往往由于定义、研究设计和所研究的特定人群方面的差异，这些试验的结果会相互矛盾，这种情况下推荐的意见还要打折扣。另外，循证的建议是不断演变的，可能随新的治疗方法的出现以及新的干预方法改变疾病的自然史而发生改变。
流行病学
发病率
HAP常常是由细菌引起的，目前是美国第二位最常见的医院感染，其发病率和死亡率都很高（3）。发生HAP会使每个患者的住院时间延长7-9天，据报道HAP可使每个患者的费用额外增加$40,000以上（9-11）。虽然HAP不是要求报告的疾病，但现有数据提示其发生率为每千次住院中有5-10例，机械通气的患者中发生率升高6-20倍（9, 12, 13）。VAP的确切发生率往往很难确定，因为可能和其他下呼吸道感染，例如机械通气患者中的感染性气管支气管炎等有重叠。确切的发病率很大程度上取决于肺炎病例的定义和所评价的人群（14）。例如，与下呼吸道分泌物的定量培养相比，通过定性或半定量痰培养诊断出的VAP发病率可能高2倍（9, 15）。
HAP可占所有ICU感染的25%，占所有抗生素处方量的50%以上（16）。VAP在所有插管的患者中发生率可占9-27%（9, 11）。在ICU患者中，近90%的HAP发生于机械通气过程中。机械通气的患者中，HAP发病率随通气时间的延长而升高。在住院过程中的早期VAP的危险性最高，据估计通气的前5天中发生率为3%/天，通气的第5-10天中发病率为2%/天，此后发病率为1%/天（17）。因为多数机械通气是短期的，所有VAP中约一半发生于机械通气的前4天中。插管过程本身也导致感染的危险，急性呼吸功能衰竭的患者采用无创性通气进行处理的时候，医院内肺炎不太常见（18-20）。
肺炎发生的时间是一个重要的流行病学变量，也是HAP和VAP患者特定病原菌和预后结果的危险因素。早发性HAP和VAP是指发生于住院后的最初4天内，预后往往比较好，由敏感细菌所致的可能性比较大。迟发性HAP和VAP （住院5天或5天后）由多重耐药（MDR）均所致的可能性比较大，此类肺炎患者的死亡率和患病率高。但是，过去的90天内用过抗生素或者住过医院的早发性HAP患者被MDR病原菌定植和感染的危险性较高，应当按治疗迟发性HAP或VAP相似的方法进行治疗（表2）（21）。
HAP的粗死亡率可能高达30%-70%，但这些病情危重的HAP患者中，许多人是死于基础疾病，而不是死于肺炎。HAP相关的死亡率或“归因死亡率”在VAP的几个病例匹配研究中估计在33%到50%之间。死亡率升高与菌血症有关，特别是铜绿假单胞菌或不动杆菌属的菌血症，与内科疾病有关而与外科疾病无关，还与无效的抗生素治疗有关（22, 23）。采用类似方法进行的其他研究按照基础病情的严重程度未能发现任何由VAP所致的归因死亡，提示对转归的影响不确定（24-26）。
表2. 引起医院获得性肺炎、医疗相关肺炎和呼吸机相关肺炎的多重耐药病原菌的危险因素
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l 以前的90天内用过抗菌治疗
l 本次住院5天或5天以上
l 社区或该医院中的这个病房中抗生素耐药的发生率高
l 有HCAP的危险因素：
以前的90天内有过≥2天的住院
居住在护理院或长期疗养院中
家庭输液治疗（包括抗生素）
30天内有长期透析
家庭伤口护理
家庭成员携带有多重耐药菌
l 有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗
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病因学
免疫功能正常的人中，HAP、VAP和HCAP可能由多种多样的病原菌所致，也可能由多种细菌共同所致，罕见的情况下可以是由病毒或真菌所致（9, 12, 27-32）。常见的病原菌包括需氧革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，以及不动杆菌属。在美国，革兰阳性球菌如金葡菌，尤其是耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），引起的感染越来越多（16, 33）。金葡菌肺炎在糖尿病、头颅创伤和ICU患者中更为常见（34）。
远端气管标本中的口咽部正常菌群（草绿色链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、奈瑟菌属和棒状杆菌属）明显增多，其意义难以解释，但这些细菌在免疫缺陷者和部分免疫功能正常的人中可引起感染（35）。多重细菌感染的发生率有很大差异，但似乎有增多趋势，在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中特别高（9, 12, 36-38）。
引起HAP的具体MDR病原菌的检出率随医院、患者人群、抗生素暴露情况、ICU患者类型以及时间的不同可能有所不同，这说明特别需要当地及时的监测数据（3, 8, 10, 21, 39-41）。涉及厌氧菌的HAP可能发生于未插管患者吸痰之后，但在VAP患者中很少见（28, 42）。
老年患者是一个千差万别的肺炎（尤其是HCAP）患者人群。长期疗养院中的老年人有多种多样的病原菌，与迟发性HAP和VAP中的病原菌情况非常相似（30, 31）。El-Solh在104例≥75岁的老年重度肺炎患者中进行了一项研究，发现金葡菌（29%）、肠道革兰阴性杆菌（15%）、肺炎链球菌（9%）和假单胞菌属（4%）是护理院获得性肺炎最常见的病因（30）。在对52例≥70岁用抗生素治疗72小时无效的长期疗养者进行的另一项研究中，通过有创诊断方法（支气管镜检查）发现MRSA （33%）、革兰阴性肠道杆菌（24%）和假单胞菌属（14%）是最常见的病原菌（31）。后一个研究中，72%的患者有至少2种合并症，而23%的人有≥3种合并症。
没有机械通气的HAP和HCAP患者中，有关细菌学以及特定病原菌危险因素的资料很少。北卡罗莱纳大学综合性的全院医院感染监测得到的数据描述了2002-2003年间无插管患者中引起VAP和医院获得性肺炎的病原菌（D. Weber and W. Rutala, 未发表资料）。有感染的机械通气患者中，92%分离到了病原菌，有感染但无通气的患者中，77%分离到了病原菌。总体上，无机械通气患者的细菌学与机械通气患者中的情况相似，包括MDR病原菌感染的情况，如耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、铜绿假单胞菌、不动杆菌属和肺炎克雷伯菌。事实上，有些细菌（MRSA和肺炎克雷伯菌）在无通气的患者中比通气的患者中常见，而某些耐药的革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌属）在VAP患者中更常见。但是，后面一组更为耐药的革兰阴性杆菌在无通气的患者中检出率也比设计经验性治疗方案时所认为的发生率高。在无通气患者中进行的研究没有明确这一人群是否有不同于通气患者中的MDR危险因素。
某些多重耐药菌的发生。住院患者中MDR病原菌所致HAP的发生率有了很大升高，特别是在重症监护患者和移植患者中（16）。MDR病原菌定植和感染的危险因素总结在表2中（21, 43）。根据具体病原菌对抗生素耐药机制的资料可以对这些病原菌的适应性有新的认识。
铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌是引起HAP/VAP的最常见MDR革兰阴性菌，对许多抗菌药具有内在的耐药性（44-46）。这种耐药性由多种外排泵介导，这些外排泵可以一直表达，也可以通过突变而上调其表达（47）。在美国，这种细菌对哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、其他氧亚氨基-β-内酰胺类、亚胺培南和美罗培南、氨基糖苷类或氟喹诺酮类的耐药性都在升高（16）。一种外膜孔蛋白通道（OprD）的表达减少可引起同时对亚胺培南和美罗培南的耐药，或者根据OprD改变的情况，专门对亚胺培南耐药，而不对其他β-内酰胺类耐药（48）。目前，铜绿假单胞菌的某些MDR分离株仅对多粘菌素B敏感。
虽然目前在美国还不常见，但还是担心这种细菌获得质粒介导的对碳青霉烯类以及抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类有活性的金属-β-内酰胺酶（49）。这种酶中的第一个是IMP-1，1991年在日本发现，这种酶在铜绿假单胞菌和粘质沙雷菌中传播，然后传播到其他革兰阴性菌中。携带IMP型酶和其他碳青霉烯酶的耐药铜绿假单胞菌株在远东、欧洲、加拿大、巴西等其他国家已有报道，最近美国也有报道（50）。
克雷伯菌、肠杆菌和沙雷菌属。克雷伯菌属内在对氨苄西林和其他氨基青霉素类耐药，可以通过产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）获得对头孢菌素类和氨曲南的耐药（51）。编码ESBLs的质粒经常携带对氨基糖苷类和其他药物的耐药性，但产ESBL的菌株仍然对碳青霉烯类敏感。5%-10%的氧亚胺基-β-内酰胺类耐药肺炎克雷伯菌不产生ESBL，但产生一种质粒介导的AmpC-型酶（52）。这类菌株往往对碳青霉烯类敏感，但也可能通过失去一种外膜孔蛋白而对碳青霉烯类耐药（53）。肠杆菌属有一种可诱导的染色体AmpC β-内酰胺酶，也很容易通过突变而进行高水平表达，从而表现出对氧亚胺基-β-内酰胺类以及α-甲氧基-β-内酰胺类，（如头孢西丁和头孢替坦）耐药，但对碳青霉烯类持续敏感。枸橼酸杆菌和沙雷菌属具有同样的可诱导的AmpC β-内酰胺酶，具有同样的发生耐药的趋势。虽然大肠埃希菌的AmpC酶是不可诱导的，但它偶尔可以过高表达。质粒介导的耐药（如产生ESBL）是医院中分离菌株对β-内酰胺类耐药更为常见的机制，这一点得到了越来越多的认识，不仅是在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的分离株中，而且也见于肠杆菌属中（54）。
不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌。虽然一般情况下这些细菌的毒力比铜绿假单胞菌的毒力低，但由于对常用抗菌药的耐药性越来越强，所以不动杆菌属也成了问题病原菌（55）。超过85%的分离菌株对碳青霉烯类敏感，但由于产生IMF-型金属酶或OXA型碳青霉烯酶，耐药菌株越来越多（49）。一种替代治疗是用舒巴坦，舒巴坦常常用作酶的抑制剂，但对不动杆菌属有直接的抗菌活性（56）。嗜麦芽窄食单胞菌与洋葱伯克霍尔德菌有共同的一种趋势，就是定植于呼吸道而不引起侵袭性感染，嗜麦芽窄食单胞菌由于普遍存在金属β-内酰胺酶，所以完全对碳青霉烯类耐药。嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌最有可能对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）、替卡西林-克拉维酸或一种氟喹诺酮药物敏感（55）。洋葱伯克霍尔德菌也常常对头孢他啶和碳青霉烯类敏感。
耐甲氧西林的金葡菌。在美国，金葡菌引起的ICU感染50%以上是甲氧西林耐药的菌株所致（16, 33）。MRSA产生一种青霉素结合蛋白，这种青霉素结合蛋白与β-内酰胺类抗生素的亲和力降低，它由mecA基因编码，由4个动态遗传元件家族中的一个携带（57, 58）。有mecA的菌株对所有上市的β-内酰胺类均耐药，对许多其他抗葡萄球菌药物也耐药，各国之间的情况有很大差别（59, 60）。虽然已经从临床标本中分离出最低抑菌浓度（MIC）8-16 μg/ml的万古霉素中度敏感金葡菌和MIC为32-1,024 μg/ml甚至更高的万古霉素高度耐药金葡菌，但迄今为止尚无此类菌株引起呼吸道感染的情况，所有菌株都对利奈唑胺敏感（61, 62）。遗憾的是，金葡菌中也出现了对利奈唑胺耐药的情况，但目前还很罕见（63）。
肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在无其他危险因素的患者中引起早发性HAP，在迟发性感染中不常见，常常为社区获得性。目前，许多肺炎链球菌菌株由于青霉素结合蛋白的改变而对青霉素耐药。这类菌株的一部分还对头孢菌素类、大环内酯类、四环素类和克林霉素耐药（64）。尽管体外对青霉素类和头孢菌素类有低水平或中等水平的耐药，但肺炎球菌肺炎和肺炎球菌菌血症患者用这些药物治疗的临床结局还令人满意（65）。美国的所有多重耐药菌株目前对万古霉素或利奈唑胺都敏感，多数仍然对广谱喹诺酮类敏感。流感嗜血杆菌对青霉素和氨苄西林之外的抗生素的耐药非常罕见，所以治疗中不是什么问题。
嗜肺军团菌。嗜肺军团菌作为HAP病因的证据不一致，但在免疫缺陷患者中这种证据越来越多，例如器官移植受者和HIV患者，以及糖尿病、有基础肺疾病或终末期肾病的患者（29, 66-69）。医院供水中存在军团菌或正在进行建设的医院中军团菌所致的HAP比较常见（3, 29, 66-69）。因为检测是根据广泛使用的军团菌尿抗原，而不是军团菌培养，所以血清群1之外的血清群所引起的疾病可能诊断不足。预防军团菌感染的详细策略和在冷却塔和医院供水中清除军团菌的方法在CDC/HICPAC的医疗相关肺炎预防指南中已有介绍（3）。
真菌病原。真菌如念珠菌属和烟曲菌引起的医院获得性肺炎可能发生于器官移植或免疫缺陷的中性粒细胞减少患者，但在免疫功能正常的患者中不常见（70-75）。医院获得的曲菌感染提示可能有空气携带的孢子传播，可能与环境感染源有关，如污染的空气管道或医院建设工程。相比之下，从气管内吸出物中分离出白色念珠菌或其他念珠菌的比较常见，但往往是在气道中定植的真菌，而不是像在免疫功能正常患者中表示有肺炎，这种情况很少需要抗真菌药物治疗（70）。
病毒。免疫功能正常的患者中病毒所致HAP和VAP的发病率也比较低。病毒例如流感、副流感、腺病毒、麻疹和呼吸道合胞病毒引起的HAP、VAP和HCAP的暴发流行都有报道，常常为季节性的。流感、副流感、腺病毒和呼吸道合胞病毒占医院内病毒性HAP、VAP和HCAP病例的70%（3, 76-78）。呼吸道合胞病毒引起的细支气管炎和肺炎暴发流行在儿童病房中比较常见，在免疫功能正常的成年人中罕见（76）。这些病毒性感染往往根据快速抗原检测和病毒培养或血清学试验做出诊断。
甲型流感很可能是成年患者中最常见病毒性 HAP和HCAP的病因。甲型和乙型流感患者的肺炎可能由病毒所致，也可能由继发的细菌感染所致，或者由两者共同引起。被感染者打喷嚏、咳嗽或谈话的时候，流感直接在人与人之间传播，也可以通过人-飞沫-人进行间接传播（3, 79-81）。在高危的医务工作者和高危的患者中使用流感疫苗，并采取预防措施，用金刚烷胺、金刚乙胺或者一种神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米韦）进行早期抗病毒治疗可大大减少流感在医院内和医疗机构中传播（3, 81-90）。金刚烷胺和金刚乙胺仅对治疗和预防甲型流感病毒株有效，而神经氨酸酶抑制剂对甲型流感和乙型流感都有效。
流行病学要点
1. 许多HAP、VAP和HCAP患者被MDR病原菌定植和感染的危险性升高（II级）（2-4, 6, 9, 11-13, 21, 22）。
2. 往往很难确定HAP和VAP的确切发病率，因为可能和其他下呼吸道感染如气管支气管炎（特别是机械通气患者中的气管支气管炎）有重叠（III级）（9, 12-14）。
3. HAP的确切发病率一般在每千次住院5到15例之间，具体取决于病例的定义和所研究的人群；VAP的确切发病率在无机械通气的患者中高6-20倍（II级）（9, 12-14）。
4. HAP和VAP是医院感染的常见原因，其粗死亡率高于其他医院获得性感染（II级）（3, 9, 16）。
5. 迟发性HAP和VAP患者被MDR病原菌感染的可能性比较大，其粗死亡率高于早发性HAP患者；最近用过抗生素或住过医疗机构的早发性HAP患者有被MDR病原菌定植和感染的危险（II级）（3, 9, 21, 22）。
6. HAP和VAP的粗死亡率和归因死亡率升高与出现MDR病原菌有关（II级）（3, 5, 9-13, 21-23）。
7. 多数HAP、VAP和HCAP病例是由细菌引起的，许多感染是多种细菌引起；ARDS患者中的发生率特别高（I级）（2, 4, 6, 9, 12, 36-38）。
8. HAP、VAP和HCAP常常由需氧革兰阴性杆菌所致，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和不动杆菌属，也可由革兰阳性菌引起，如金葡菌，其中多数是MRSA；厌氧菌不是VAP的常见病因（II级）（9, 12, 28, 36-40, 42, 91）。
9. 嗜肺军团菌的发生率在各医院之间有很大差异，供水中有军团菌或者有正在建设的工程时，这种疾病常常由血清群1的军团菌所致（II级）（29, 66-69）。
10.医院内病毒和真菌感染不是免疫功能正常的患者HAP和VAP的常见病因。流感暴发流行偶有发生，通过广泛有效的感染控制措施、疫苗接种和使用抗流感药物，感染的危险性可以大大降低（I级）（3, 70-75, 79-90）。
11. MDR病原菌的检出率因患者人群、医院、ICU类型的不同而有所不同，这说明特别需要当地的监测数据（II级）（3, 9, 41）。
12. MDR病原菌多分离自重症、有慢性基础疾病、有HCAP危险因素、以及有迟发性HAP或VAP的患者（II级）（9, 21, 22, 30, 31, 39, 40, 91）。
发病机制
要发生HAP，宿主防御功能和微生物定植和侵入趋势之间微妙的平衡必须向有利于病原菌持续存在和侵入下呼吸道的方向发展。HAP的感染源包括医疗装置或环境（空气、水、设备和飞沫），可以随着微生物在工作人员和患者之间的转移而发生感染（3, 9, 12, 13, 27, 66, 92, 93）。许多宿主相关和治疗相关的细菌定植因素，例如患者基础疾病的严重程度、以前接受过手术、用过抗生素、用过其他药物、以及用过有创的呼吸道装置和设备，都在HAP和VAP的发病机制中有重要作用（40, 93, 94）。
HAP的发生需要病原菌进入下呼吸道，然后定植，随后这些细菌破坏宿主的机械防御功能（纤毛上皮和粘液）、体液防御功能（抗体和补体）以及细胞防御功能（多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及其细胞因子），导致感染（9, 94）。
口咽部病原菌的吸入或气管套管周围细菌的漏出是细菌进入气管的主要途径（95-98）。有人提出胃和鼻窦是某些口咽部和气管中定植细菌的潜在储菌库，但对其意义仍有争论（99-104）。有些研究者提出气管内细菌定植包裹在生物膜中，可能导致吸痰或支气管镜检查的过程中在肺泡内形成栓塞（105, 106）。从污染的飞沫中吸入病原菌以及细菌直接种植不太常见（107, 108）。从感染的血管内插管发生血源性传播或者细菌从胃肠道腔内移位引起感染的情况非常罕见。
发病机制要点
1. HAP病原菌的来源包括医疗装置和环境（空气、水、设备和飞沫），细菌在患者和工作人员与其他患者之间的传播很常见（II级）（3, 9, 12, 13, 27, 66, 92, 93）。
2. 许多宿主相关的以及治疗相关的定植因素，如患者基础疾病的严重程度、以前做过手术、用过抗生素、用过其他药物、以及用过有创呼吸装置和设备，都在HAP和VAP发病机制中有重要作用（II级）（40, 93, 94）。
3. 口咽部病原菌的吸入或气管套管周围含有细菌的分泌物的漏出是细菌进入下呼吸道的主要途径（II级）（95-98）。
4. 病原菌吸入或直接种植到下呼吸道、从感染的血管内插管发生血源性传播以及从胃肠道腔内发生细菌移位都不是常见的致病机制（II级）（107, 108）。
5.气管插管内感染的生物膜以及随后引起远端气道栓塞形成，可能在VAP的发病机制中有重要作用（III级）（105, 106）。
6. 胃和鼻窦可能是有助于口咽部细菌定植的医院内病原菌的储菌库，但对其作用还有争论，不同危险性的人群中可能作用不同，随着自然史的延长和对HAP的处理，其作用逐渐降低（II级）（94, 99-104, 109）。
可改变的危险因素
发生HAP的危险因素可以分为可改变的和不可改变的情况。危险因素可能与患者有关（男性、以前有肺病或多器官功能衰竭），也可以与治疗有关（插管或肠道营养）。多个研究中，HAP可改变的危险因素都是改善治疗和预防显而易见的目标，在CDC发表的医疗相关肺炎的综合性预防指南中也是明显的目标（3, 93, 110）。有效的策略包括严格的感染控制措施、用酒精进行洗手消毒、进行微生物学监测，及时提供当地MDR病原菌的数据，监测和及早拔除有创装置，实行减少抗生素处方或改变抗生素处方习惯的计划（3, 92, 93, 100, 110-113）。
插管和机械通气
插管和机械通气使HAP的危险升高6-21倍，因此应当尽量避免（3, 94, 110, 114）。对于慢性阻塞性肺病急性加重或急性缺氧呼吸衰竭患者以及部分有肺浸润和呼吸衰竭的免疫抑制患者，用面罩进行无创性正压通气是很有吸引力的替代方法（18, 20, 115-119）。数据提示，用无创通气避免初始插管拔除后再插管可能不是一个好的策略（115）。
有人提出了缩短机械通气时间的具体策略，例如改进镇静的方法、采用便于和加快脱离呼吸机的方案（120-124）。这些干预措施取决于要有充足的ICU人员配备。再插管应当尽量避免，因为它会增加VAP的危险性（114）。
注意气管内插管的具体类型、其维护情况以及对插入部位的观察也很有价值。采用经口腔气管内插管和口腔胃插管，而不要用经鼻气管插管和鼻胃管，前者可以降低医院内鼻窦炎的发生率，也可能会降低HAP的发生率，虽然鼻窦炎和HAP之间的因果关系尚未确定（109, 125）。尽量减少口咽部细菌从气管套管周围吸入下呼吸道，包括限制使用会抑制咳嗽和其他宿主保护机制的镇静药和肌肉麻痹药，并维持气管套管内压力大于20 cm H2O（98, 126）。多个研究中发现，通过使用特制的气管内插管，连续吸引舌下的分泌物，可显著降低早发性VAP的发生率（97, 127-130）。
VAP也可能与呼吸机回路的细菌定植有关（131）。大量的前瞻性、随机试验表明，呼吸机回路改变的次数不影响HAP的发生率，但呼吸机回路中浓集起来的标本有患者分泌物的污染（98, 132-135）。因此，要提高警惕，注意患者翻身或床头抬高时预防不小心把浓集的分泌物冲洗到下呼吸道中或者冲入给药的雾化器中（98, 131-134, 136）。被动湿化器或热-湿交换器可降低呼吸机回路中的细菌定植，但不能显著降低VAP的发病率（128, 135-139）。
吸入、体位和肠道营养
患者仰卧位可能促使呼吸道分泌物吸入，半卧位则会减少分泌物吸入（140-142）。采用放射标记的肠道喂养，与半卧位（45°）相比，完全仰卧位（0°）时气管内计数的累积数值较高（140, 141）。一项随机试验表明，与完全仰卧位治疗的患者相比，半卧位治疗的患者中ICU获得性HAP的发生率降低3倍（143）。仰卧位患者中的感染与同时给予肠道营养有明显关联。因此，插管的患者应当在半卧位进行治疗，特别是在喂养过程中。
肠道营养被认为是发生HAP的一个危险因素，主要是由于胃内容物吸入的危险性升高（3, 144）。但是，采用胃肠外营养来代替则血管内装置相关感染的危险性较高，发生导管插入并发症的危险性较高，费用较高，会失去肠道绒毛的结构，这些变化可能会促使肠道微生物移位。虽然有些人建议危重患者尽早采用胃肠喂养，但早期（即插管和通气的第1天）肠道喂养与推迟喂养（即插管的第5天）相比，发生ICU获得性VAP的危险性较高（145, 146）。7项研究评价了随机分组用经胃喂养或幽门以下喂养的患者中发生ICU获得性HAP的危险性（147）。虽然任何单个研究中均未证明有显著差异，但荟萃分析中幽门以下喂养患者的ICU获得性HAP危险性明显降低（相对危险性0.76; 95%可信区间0.59-0.99）（147）。
细菌定植的调节：口服肠道消毒剂和抗生素
从细菌定植发展到气管支气管炎和肺炎是一个动态平衡的过程，是否能区分细菌存在的状态则取决于诊断工具的特异性。口咽部细菌定植，无论是在进入ICU时存在还是在住ICU期间获得，都是发生肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌所致ICU获得性HAP的一个独立危险因素（101）。在一项随机试验中，DeRiso等证明采用口服的消毒剂氯己定显著降低了接受冠状动脉旁路移植手术（心脏搭桥手术）患者中的医院感染率（148）。
通过联合的口服抗生素、加或不加全身用药，或者通过选择性消化道清洁（SDD），对口咽部定植细菌的调节也有效，可显著降低HAP发生率，虽然方法学研究的质量似乎与预防效果的大小成反比（93, 149-155）。
2项前瞻性随机试验中，接受SDD的患者中SDD与ICU患者生存率较高有关（156, 157）。在第一个研究中，入院时APACHE II评分为中等的患者，其ICU死亡率较低，虽然所有入选患者的ICU死亡率无显著差异（156）。在迄今所进行的最大规模的研究中，1个单位中466例患者用SDD，与入住对照病房的472例患者相比，其ICU死亡的相对危险性为0.65，住院死亡的相对危险性为0.78（157）。另外，抗生素耐药病原菌所致感染在对照病房中发生的比较多。重要的是，抗生素耐药病原菌的水平在两个病房中都比较低，完全没有MRSA。并且，两个病房之间以前在转归方面就有小的差别，也没有采用交叉设计，所以不能证明SDD的这些有益作用。
在抗生素耐药水平很高的ICU中，采用选择性消化道清洁对HAP的预防效果也相当低。这种情况下，选择性消化道清洁可能增加选择性压力，容易选择出对抗生素耐药的细菌（158-164）。虽然选择性消化道清洁减少HAP，但不宜常规用抗生素进行预防，特别是在抗生素耐药水平比较高的医院中。
全身用抗生素在HAP发生中的作用不太明确。一项研究中，以前用抗生素对发生迟发性ICU获得性HAP的校正比值比为3.1 （95%可信区间，1.4-6.9）（165）。并且，抗生素明显使患者随后易于发生抗生素耐药病原菌的定植和感染（21）。而另一个研究中，以前用抗生素对ICU获得性HAP有保护作用（风险比0.37; 95%可信区间0.27-0.51）（17）。另外，在紧急插管时用抗生素可能预防插管之后48小时内发生肺炎（166）。仅在一项随机试验中对静脉用抗生素的预防效果进行了评价：插管时头孢呋辛用药24小时，可降低头颅闭合创伤患者中早发性ICU获得性HAP的发生率（167）。但是，有关全身用抗生素效果的间接证据也来自于对选择性消化道清洁的荟萃分析，这些荟萃分析提示，治疗方案中的静脉内用药是生存率提高的主要原因（149）。总之，之前短期用抗生素可能对某些患者人群有益，但如果长期应用可能会使其他患者有随后发生耐药菌感染的危险。
应激性出血的预防、输血和血糖控制
已经发现2型组胺受体（H2）拮抗剂和制酸剂是ICU获得性HAP的独立危险因素。硫糖铝已被用于应激性出血的预防，因为这种药不降低胃内的酸度，也不明显增加胃的容量。很多随机试验采用不同的剂量和不同的研究人群，关于应激性出血预防具体用药对VAP危险性升高的受益，得到的结果相互矛盾（38, 99, 103, 104, 155, 168）。对制酸剂、H2受体阻滞剂和硫糖铝进行比较的一项大规模随机试验报道，早发性VAP的发生率没有差别，但硫糖铝治疗的患者中迟发性VAP的发生率较低（103）。在ARDS患者中进行的一项多中心VAP研究中，用硫糖铝和硫糖铝的疗程与VAP危险性升高有关（38）。雷尼替丁和硫糖铝进行比较的一项大规模、双盲随机试验表明，硫糖铝有VAP发生率较低的趋势，但临床上有意义的胃肠道出血硫糖铝组高4%（104）。因此，如果应激性溃疡的预防有指征，那么在开H2受体阻滞剂或硫糖铝的处方之前应当权衡每种治疗方案的风险和受益情况。
一项标志性的前瞻性随机试验比较了无活动性出血也没有基础心脏疾病的ICU患者中，随意的和保守的输血“因素”，结果表明等血红蛋白水平降低到7.0 g/dl开始输血与血红蛋白水平降到9.0 g/dl开始输血相比，输血量较少，对预后无不良作用（169）。事实上，根据APACHE II评分较低判断病情不太严重的患者中，“限制输血”组的死亡率得到改善，这一结果被认为是由于未除去白细胞的红细胞血的免疫抑制作用，使随后的感染危险性升高。多个研究发现使用同种异体的血制品是手术后感染以及手术后肺炎的危险因素，血液储存时间是影响感染危险性的另一个因素（170-174）。在一项前瞻性随机对照试验中，使用去除白细胞的红细胞输血，使术后感染的发生率降低，具体说就是接受结直肠手术的患者中肺炎的发生率降低（172）。常规的红细胞输血应当采用严格的标准。去除白细胞的红细胞输血是否会进一步降低有危险因素的广大人群中肺炎的发生率仍有待明确。
高血糖、相对胰岛素缺乏或这两个方面可能直接或间接使危重患者出现并发症和预后不良的危险性升高，van den Berghe等将外科重症监护病房的患者随机分组，分别接受强化胰岛素治疗使血糖水平维持在80-110 mg/dl之间，或者接受常规治疗（175）。用强化胰岛素治疗治疗的一组死亡率降低（分别为4.6%和8%, p < 0.04），持续在重症监护病房中5天以上的患者中差别更大（分别为10.6%和20.2%, p = 0.005）。与对照组相比，强化胰岛素治疗的患者中血流感染减少46%，需要透析的急性肾衰的发生率降低了41%，抗生素治疗的天数比较少，机械通气的时间和住ICU的时间明显比较短。虽然其他人群的VAP患者中可能不一定也有同样程度的受益，但积极治疗高血糖在理论上和临床上都有依据。
可改变的危险因素的要点和建议
一般性预防。
1. 有效的感染控制措施：应当常规进行员工教育，遵守用酒精洗手消毒和隔离措施以减少MDR病原菌的交叉感染（I级）（3, 93, 100, 110, 111）。
2. 建议对ICU感染进行监测，发现并定量报告当地的和新的MDR病原菌，及时报告数据供感染控制参考并指导对怀疑HAP或其他医院感染的患者进行合理的抗菌治疗（II级）（3, 92, 93, 100, 110-113）。
插管和机械通气。
1. 应当尽可能避免插管和再插管，因为那样会增加VAP的危险（I级）（3, 12, 93, 94, 114）。
2. 在某些呼吸衰竭的患者中，应当尽可能采用无创性通气（I级）（18, 20, 115-119）。
3. 经口腔气管插管和经口腔胃插管比经鼻气管插管和鼻胃管好，可以预防医院内鼻窦炎，降低VAP的危险性，虽然直接的因果关系尚未得到证实（II级）（3, 93, 94, 109, 125）。
4. 连续吸出舌下分泌物可降低早发性VAP的危险性，应当尽可能采用（I级）（97, 128, 130）。
5. 气管内套管的压力应当保持在20 cm H2O以上，以预防套管周围有病原菌漏出进入下呼吸道（II级）（98, 126）。
6. 污染的浓集物应当从呼吸机回路中小心排空，应当防止浓集物进入气管插管或留置的雾化吸入器中（II级）（98, 131, 132）。
7. 被动湿化器或热-湿交换器可降低呼吸机回路中的细菌定植，但不一定能降低VAP的发生率，因此这些措施不能被看作预防肺炎的工具（I级）（135-139）。
8. 插管时间和机械通气时间缩短可预防VAP，可以通过改善镇静剂的应用和加快停用呼吸机的方案来实现（II级）（93, 120-122, 124）。
9. ICU中保持足够的工作人员可缩短住ICU的时间，改善感染控制规范，缩短机械通气的时间（II级）（121-124）。
吸入、体位和肠道营养。
1. 患者应当保持半卧位（30°-45°），而不要仰卧位，这样可以预防吸入，特别是在进行肠道喂养的时候（I级）（140-144）。
2. 最好用肠道营养而不要用肠道外营养，前者可以降低中心静脉导管相关并发症的危险性，可以预防肠粘膜绒毛萎缩引起的反流，这种反流会增加细菌移位的危险性（I级）（3, 93, 145, 146）。
细菌定植的调节：口服胃肠消毒剂和抗生素。
1. 用口服抗生素（选择性消化道清洁，即SDD）常规预防HAP，加或不加全身用抗生素，可降低ICU获得性VAP的发生率，有助于控制MDR细菌的暴发流行（I级），但不推荐常规使用，特别是在可能有MDR病原菌定植的患者中（II级）（149-154, 156-159, 161-164, 176）。
2. 某些患者人群中先前全身用抗生素可降低医院内肺炎的发生率，但如果在发生感染的时候有以前用抗菌药的病史，要多怀疑MDR病原菌感染的可能性（II级）（157-159, 161-164）。
3. 一项研究中，紧急插管时预防性全身用抗生素24小时可预防闭合性头颅创伤患者中的ICU获得性HAP，但在没有更多资料的情况下不推荐常规使用（I级）（167）。
4. 通过口服氯己定调节口咽部的细菌定植预防了某些患者人群中ICU获得性HAP，例如接受冠状动脉搭桥手术的患者，但在没有更多资料的情况下不推荐常规使用（I级）（148）。
5. 通过每天中断1次或减轻镇静避免持续过深的镇静作用，尽量避免用肌肉麻痹类药物，这两类药物都可以抑制咳嗽，因此增加HAP的危险性（II级）（120）。
应激性出血的预防、输血和高血糖。
1. 随机试验中得到的对照数据提示，与H2拮抗剂相比，硫糖铝有降低VAP的趋势，但临床上有意义的胃出血发生率较高。如有必要，用H2拮抗剂或硫糖铝对应激性出血进行预防是可以接受的（I级）（99-104, 155, 177-179）。
2. 输入红细胞或其他同种异体的血制品应当遵循严格的输血标准；去除白细胞的红细胞输血有助于减少某些患者人群中的HAP（I级）（169-174）。
3. 建议对ICU患者进行强化的胰岛素治疗使血糖水平保持在80到110 mg/dl之间，以减少医院内的血流感染，缩短机械通气时间和住ICU的时间，降低发病率和死亡率（I级）（175）。
诊断检查
进行诊断检查有两个目的：明确患者是否有肺炎可解释新的体征和症状；如果有肺炎通过检查确定病原菌。遗憾的是，现有的工具不一定总是能可靠地提供这一信息。
如果患者放射检查有新的或进展的浸润表现，同时伴有提示感染的临床表现，包括新出现的发热、脓痰、白细胞增多和氧饱和度降低，则可以怀疑HAP的诊断。有发热、白细胞增多、脓痰，痰培养或气管吸出物培养阳性，但没有新的肺部浸润的情况下，应当考虑医院获得性气管支气管炎的诊断（180）。将这一定义应用于机械通气的患者时，医院获得性气管支气管炎与住ICU的时间长以及机械通气时间长有关，而死亡率没有升高（180）。抗生素治疗对这类患者可能有益（180, 181）。在由社区获得性支气管感染的插管患者中进行的一项前瞻性随机试验中，用抗生素治疗使随后的肺炎和死亡率都有降低（181）。
HAP的诊断比较难，在未插管患者中的多数研究都是采用临床诊断和痰培养，但很少有支气管镜检查，所以细菌学信息的可靠性不能肯定，诊断的特异性也不明确（182）。根据尸检所见或以防污染标本刷（PSB）或支气管肺泡灌洗（BAL）得到的标本进行定量培养作为标准进行比较，调查了VAP临床诊断的准确性（183-186）。有些研究探讨了单一临床表现的准确性，而另一些研究在其肺炎的定义中采用了多个标准。这些研究表明，放射检查有浸润表现加上至少1个临床特征（发热、白细胞增多或脓性气管分泌物）作为诊断标准有很高的灵敏度，但特异性比较低（特别是对于VAP）。体征和症状组合起来可以提高诊断的特异性。有一项研究采用的诊断标准为组织学加上死后立即尸检的肺标本微生物培养阳性，有胸部浸润，加上三个临床标准中的两个，按照这一标准，诊断灵敏度为69%，特异性为75%（187）。如果采用3个临床变量，则灵敏度降低，而仅使用1个变量则特异性降低。
对于诊断为ARDS的患者，即使只出现三个临床标准中的一个，也应当高度怀疑肺炎，要进行更多的诊断检查（188）。对于机械通气期间出现不明原因的血液动力学不稳定或血气指标恶化的患者，也应当高度怀疑肺炎的诊断。如果这些情况都不具备，则不需要进一步的检查。一般住院患者中细菌定植的检出率比较高，在需要气管插管的患者中检出率更高（107）。对单纯细菌定植不要进行抗生素治疗。对气管吸出物做常规监测培养以期发现以后所出现的肺炎的病因，这种做法在相当多的病例中都有误导作用（189）。
虽然有这些标准应当增加对HAP的怀疑，但要证实肺炎的存在更加困难，临床参数不能用于确定肺炎的微生物学病原。病原诊断一般需要下呼吸道标本的培养，但个别情况下可以根据血培养或胸水培养做出诊断。呼吸道培养可以包括气管内吸出物、BAL或PSB标本。总体上，血培养的灵敏度低于25%，即使有VAP，血培养阳性的时候，细菌也大部分可能是来自于肺外（190）。虽然根据呼吸道培养做出了病因诊断，但几乎所有VAP病例中肺炎发生之前都先有气管内细菌定植，因此培养阳性不一定都能区分一个病原菌是不是定植的细菌。但是，如果从插管患者的下呼吸道标本培养没有细菌，在最近的抗生素治疗没有改变的情况下，这是没有肺炎的强有力的证据，应当考虑是肺外感染（191, 192）。另外，插管患者的所有下呼吸道标本中如果没有MDR细菌，在过去72小时内抗生素治疗没有改变的情况下，这是说明它们不是病原菌的强有力证据。这些难治细菌从体内清除的时间过程往往比较慢，所以即使在近期改变抗生素治疗的情况下，培养没有发现细菌也可能表示这些细菌已不存在（193）。由于这些原因，考虑肺炎诊断的时候，用于培养的下呼吸道标本应当从所有插管的患者中采集。未插管患者中咳痰检查的诊断结果和阴性预测值尚不明确。
诊断的要点和建议
1. 所有患者应当采集其全面的病史，进行体检以明确HAP的严重程度，排除其他潜在的感染源，并明确是否有可以影响潜在病原菌的特定情况（II级）（9, 16, 194）。
2. 所有患者应当进行胸部放射线检查，如果没有插管最好是后前位和侧位胸片，因为便携式胸部X线检查的准确度有限。X线检查有助于明确肺炎的严重程度（是否累及多个肺叶），明确是否有并发症，如胸腔积液或空洞（II级）（5, 195）。
3. 化脓性气管支气管炎的表现可能与HAP和VAP的许多临床体征相似，也可能需要抗生素治疗，但需要进行前瞻性随机试验（III级）（180）。在插管的患者中常见有气管细菌定植，但没有临床表现的情况下，不能算作感染的表现，这不需要治疗，也不需要诊断检查（II级）（40, 107）。
4. 应当测定所有患者的动脉血氧饱和度以明确是否需要吸氧。如果担心有代谢性或呼吸性酸中毒，则应当测定动脉血气指标，对于需要机械通气的患者一般都需要进行这种检测。这些结果和其他实验室检查（全血细胞计数、血清电解质、肝肾功能）的结果结合起来可以说明是否有多器官功能障碍，因此有助于明确疾病的严重程度（II级）（38, 188）。
5. 怀疑有VAP的所有患者应当进行血培养，但要认识到血培养阳性表示可能有肺炎或者有肺外感染（II级）（190）。
6. 如果患者有大量胸腔积液或者有胸腔积液的患者出现中毒表现，则要进行诊断性胸腔穿刺以排除是否并发有脓胸或肺炎旁积液（III级）（5）。
7. 怀疑HAP的所有患者，应当获取下呼吸道分泌物标本，并且标本应当在改变抗生素之前采集。采集的标本包括气管内吸出物、支气管肺泡灌洗标本、或者防污染标本刷采集的标本（II级）（183, 184, 192, 196, 197）。
8.临床上没有任何怀疑HAP或医院内气管支气管炎的表现时，不需要采集呼吸道标本进行培养（III级）。
9. 过去的72小时内没有用新的抗生素的情况下，如果呼吸道分泌物培养没有细菌，实际上就排除了细菌性肺炎，但病毒性或军团菌感染仍有可能（II级）（192）。如果这些患者有感染的临床体征，那么应当对肺外的感染部位进行检查（II级）（190, 198）。
10. 对于ARDS患者，很难证明胸片恶化、出现三个临床标准中至少1个或有其他肺炎体征（如血液动力学不稳定或血气指标恶化）的情况下是否要进行更多的诊断检查（II级）（38）。
诊断策略和方法
因为根据临床怀疑诊断HAP/VAP过于敏感，所以需要有进一步的诊断策略以便优化治疗。在怀疑HAP的患者中采用诊断方法的目标是找出哪些患者有肺部感染；确保采集到合适的培养标本；便于开始早期、有效的抗生素治疗，同时在可能的情况下可以优化治疗或进行降阶梯治疗；并且发现有肺外感染的患者（图1）。本委员会考虑了两种不同的处理方法，一个是临床策略，另一个是细菌学策略，并且在最后的建议中整合了这两种方法的特色。
临床策略
采用临床方法时，有肺炎的定义是有新的肺部浸润加上浸润为感染来源的临床证据。放射学检查有新的或进展性的浸润加上三个临床特征（发热>38°C，白细胞增多或白细胞减少和脓性分泌物）中至少2个表现是开始经验性抗生素治疗最准确的诊断标准组合（187）。虽然仅采用1个标准的时候肺炎诊断的灵敏度升高，但这要以诊断特异性降低为代价，结果是导致抗生素治疗显著增多。如果要求具备所有三个临床标准，肺炎诊断的灵敏度不够，将导致许多真有肺炎的患者得不到治疗。
肺炎的病因通过对初始显微镜检查的气管内吸出物或痰标本的半定量培养进行确定。气管吸出物培养得到的微生物总是比有创定量培养得到的微生物种类多，多数微生物学实验室都是以半定量的方式报告结果，将细菌生长描述为少量、中等或大量。一般情况下，气管吸出物培养不包含有创定量培养中所见病原菌的情况很罕见（191, 199, 200）。结合培养的结果，进行多形核白细胞和巨噬细胞的革兰染色以及对所发现的细菌形态进行认真检查可能会提高诊断的准确性（201, 202）。相反，最近（72小时内）抗生素无改变的患者中气管吸出物阴性（无细菌也没有炎症细胞）则对VAP有很高的阴性预测值（94%）（203）。已经证明对气管吸出物进行可靠的革兰染色用于指导初始经验性抗生素治疗可降低不恰当治疗的发生率（9, 198）。
临床策略强调的是对所有怀疑患有HAP的患者尽早开始经验治疗。这一策略的动因是因为总是发现对HAP患者延迟恰当抗生素治疗与死亡率升高有关（37, 112, 204）。初始抗生素治疗的选择是根据特定病原菌的危险因素，再结合当地抗生素耐药的情况和病原菌分离率进行调整。在第2天或第3天根据临床治疗效果以及下呼吸道分泌物半定量培养的结果修改治疗方案。这种方法不需要专门的微生物学方法，所有被怀疑患有肺炎的患者都接受治疗。这样就避免了某些感染的患者得不到治疗的问题。采用针对ICU的广谱经验性治疗方案可以将不恰当初始治疗的情况降低到10%以下（198, 205）。
临床方法比较大的局限性是它导致的抗生素治疗总是比根据有创（支气管镜）方法采集下呼吸道标本的结果（显微镜和定量培养）作出的治疗决策要多（198）。临床方法过于敏感，患者可能因为临床表现是另外一种非感染的原因而被当成肺炎接受治疗。这些非感染的过程可能包括充血性心力衰竭、肺不张、肺血栓栓塞、肺部药物反应、肺出血或ARDS。即使患者有肺炎，但半定量培养的结果也不能准确区分是真的病原菌还是定植的细菌，这样的结果是比根据定量方法做出的决策更多，使用的抗生素治疗更广谱（198）。在72小时内患者未用新的抗生素的情况下如果结果阴性，则这些培养的价值最大。另一个担心的问题是依靠非定量培养方法可能导致无法尽早发现肺外感染。
怀疑HAP、VAP或HCAP
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获取下呼吸道（LRT）标本进行培养
（定量或半定量）和显微镜检查
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除非临床上怀疑肺炎的程度低并且LRT标本的显微镜检查阴性，
否则要按照图2中规则和当地的微生物学数据开始经验性抗微生物治疗
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第2和第3天：检查培养结果并评价临床治疗反应：
（体温、WBC、胸片、氧饱和度、脓痰、血液动力学改变和器官功能）
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48-72小时临床是否有改善
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没有
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有
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培养阴性
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培养阳性
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培养阴性
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培养阳性
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查找其他病原菌、并发症；考虑其他诊断或其他感染部位
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调整抗生素治疗，寻找其他病原菌、并发症，考虑其他诊断或其他感染部位
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考虑停用抗生素
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可能的情况下进行抗生素降阶梯治疗，对部分患者治疗7-8天，再进行评价
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图1. 对怀疑医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）或医疗相关肺炎（HCAP）的患者的诊疗策略总结。停用抗生素的决定可能根据所采集标本类型的不同（PSB、BAL或气管内吸出物）、或者所报告的是定量还是半定量的结果而有所不同。（详细情况见文中所述）
为了尽量提高临床诊断的特异性，Pugin等提出了临床肺部感染评分（CPIS），这个评分将临床、放射学、生理学（PaO2/FIO2）以及微生物学数据结合成了一种单一的数字化结果（206）。CPIS超过6的时候，与根据支气管镜和非支气管镜BAL标本定量培养确定的肺炎有很好的相关性。但是，在随后采用组织学加上死后立即尸检的定量肺标本培养作为参照标准进行的研究中，CPIS的灵敏度为77%，特异性为42% （187）。一项前瞻性研究用CPIS评价了79例次可疑的VAP，并与BAL培养诊断的结果进行了比较。总体上，评分的灵敏度和特异性都比较低，虽然评价中加入深部呼吸道培养标本的革兰染色后评分的结果有所改善（201）。
最初介绍的CPIS需要微生物学数据，因此不能用于筛查HAP。Singh等采用一种改进的CPIS来指导临床治疗，这种改进的方法不依靠培养资料（207）。另一种方法是用BAL标本或盲目的防污染伸缩导管采集标本进行革兰染色来计算评分，结果的评分判断为阳性或阴性。用这种方法，证实为VAP的患者其CPIS明显高于未被证实为VAP的患者的评分值（201）。
如果采用了临床策略，在第3天或更早时间，有必要根据连续的临床评价对使用抗生素的决策进行重新评价，因为好转中的患者这个时间有临床治疗有效的表现（193, 208）。Singh等研究表明有些临床怀疑VAP程度低的患者（CPIS≤6），如果随后的过程提示肺炎的可能性仍然很低，可以在3天后安全地停用抗生素（207）。Singh等所用的改进的CPIS似乎是一种客观的测量指标，可用于确定哪些患者可以接受短程治疗。
临床策略的要点和建议。
1. 可靠的气管吸出物革兰染色可用于指导初始经验性抗微生物治疗，还可以提高CPIS的诊断价值（II级）（191, 199, 201, 209）。
2. 近期（72小时内）抗生素治疗没有改变的患者如果气管吸出物检查阴性（没有细菌也没有炎症细胞），则对VAP有很大的阴性预测值（94%），这种情况下应当查找发热的其他原因（II级）（203）。
3. 放射学检查发现新的或进展性的肺部浸润加上3个临床特征（发热>38°C、白细胞增多或白细胞减少和脓性分泌物）中有至少2个，是开始经验性抗生素治疗的准确临床标准（II级）（187）。
4. 如果采用临床策略，第3天或更早的时间，根据半定量下呼吸道培养和连续临床评价对使用抗生素的决定进行重新评价是有必要的（II级）（193, 205, 207, 208）。
5. Singh等提出的改良CPIS连续3天≤6是选择低危患者及早停用HAP经验治疗的客观标准，但在更为严重的VAP患者中仍然需要验证（I级）（201, 207）。
细菌学策略
细菌学策略是采用下呼吸道分泌物（气管内吸出物、用或不用支气管镜采集的BAL或PSB标本）的定量培养来确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌。要诊断为VAP/HAP并明确病原菌，标本中的细菌生长需要超过一定的浓度阈值。细菌生长低于某一阈值则认为是细菌定植或污染。细菌学策略已经用于指导是否要开始抗生素治疗，用于判定哪些病原菌是引起感染的细菌，需要用哪种抗菌药物，以及是否需要继续治疗。
因为细菌学方法强调的是将定植细菌与引起感染的病原菌区分开来，以避免过度使用抗生素治疗的问题，所以使用这种方法找出的生长数量超过诊断阈值的病原菌总是少于气管吸出物非定量培养诊断出的病原菌。与临床方法相比，根据这些数据做出治疗决定的时候，用抗生素治疗的患者数量比较少，所用治疗的抗菌谱也可能比较窄（198, 210）。定量培养对于有肺炎的患者具有很好的诊断价值，特别是在临床怀疑感染的程度比较低或感染不明确的患者中（211, 212）。
对这种细菌学方法的主要担心是假阴性培养结果可能导致对某个患者或某个病原菌不进行治疗，并且结果也不一定很可靠，不一定能重现（213-215）。引起定量培养结果假阴性的主要原因是近期即在过去的72小时内开始用或者改变抗生素治疗，特别是在过去的24小时内（192, 212）。因此，理想的情况是所有的定量培养都应当在未更改抗生素之前获取标本。但不是什么情况下都能做到这一点，如果做不到，那么改变诊断的阈值可能有帮助（212）。对于BAL，在检查前已用抗生素的患者中采用比通常标准低10倍的阈值可能有助于避免部分假阴性结果。但是，即使近期没有更改抗生素，有些肺炎患者的培养物的生长也低于阈值，特别是在感染的早期（215-217）。
已发表的研究中结果不一致所涉及的方法学问题已经在一个荟萃分析中介进行了总结（184）。这些问题包括：对不符合公认临床标准的患者进行肺炎评价；进行诊断检查和采集用于确诊的组织病理学信息之间相差的时间比较长；将诊断检查之前已经用了抗生素治疗的患者包括在内，往往没有校正抗生素的疗程；将BAL检查但灌洗液的量不足（<140ml）的患者包括在内。所有HAP诊断研究的主要问题是没有一个可以对诊断结果进行比较的“金标准”。即使最好的肺炎诊断标准，即死亡后立即尸检的组织学评价加上微生物学证实感染，也可能不准确。另外，只有重症VAP的那部分患者包括在这些类型的研究中。
在接受机械通气的148例患者中进行了一项前瞻性研究，怀疑这些患者有感染性肺炎，Gibot等采用一种快速的免疫印迹方法对BAL液体进行检测，发现髓样细胞上表达的可溶性触发受体（sTREM-1）的水平是肺炎非常强的独立预测因素（比值比41.5）（218）。这种标志物如果上市，它与经典的临床标准和微生物学培养结果结合起来，可以作为非常有价值的工具，用这种工具可以增加HAP诊断的特异性，同时保持诊断的灵敏度（197）。
组织学资料表明VAP有几个与诊断检查有关的特征，如肺炎的过程往往是多灶病变，经常累及两侧肺，一般见于肺脏的后段和下段（191, 215, 216）。死后尸检也表明，同一时间的不同部位VAP往往有多个不同的发展阶段（216）。以前用抗生素治疗可以影响肺组织中所见细菌的数量，长时间治疗情况下仍然死亡的患者可能存在对所用药物耐药的细菌，而24小时内（可长达72小时）开始治疗的患者可能培养结果阴性，尤其是在治疗恰当的情况下（192）。VAP的多灶病变特点提示，BAL和气管内吸出物得到的标本比防污染标本刷（PSB）采集的标本更有代表性，PSB只是从某一个支气管节段中采集标本。由于VAP的本质是弥漫性双侧病变，主要见于互联的肺段，所以某些患者中“盲目”的BAL和PSB采集标本可能和支气管镜采集标本一样准确（219）。
细菌学策略的另一个问题是培养结果不能马上得到。细胞内微生物的吉姆萨染色、革兰染色或细胞分类计数等辅助检查可用于增加后面培养阳性的可能性，也可用于在得到培养结果之前指导是否需要抗生素治疗。某些研究中，这种方法导致抗生素的使用减少，也没有不良后果，有改善死亡率的趋势（198, 201）。对怀疑感染者不进行治疗，等待定量培养结果，如果结果阳性再开始治疗，或者对某些怀疑感染者开始经验性抗菌治疗后，培养结果阴性就停止治疗，这种做法的安全性并不是所有研究者都认可（198, 220-222）。临床上，这些决定取决于检查时对肺炎诊断的肯定程度（检查前概率），也取决于患者病情的严重程度（198）。因此，多数研究者认为有感染体征的患者，如果临床上病情不稳定，则无论最初的支气管镜检查结果如何，都应当接受治疗（198, 212）。
将感染与定植区别开的诊断阈值因所用的技术不同而不同，还可能因临床感染的概率不同而有所不同（212）。如果患者近期更改了抗生素治疗，或者感染的概率比较高，则阈值可以降低。气管内吸出物可以定量培养，阈值取≥106cfu/ml的时候，这种方法对诊断有肺炎的灵敏度从38%到82%，平均为76 ± 9%，特异性为72%到85%，平均为75 ± 28% （209）。
支气管镜BAL检查一般采用的诊断阈值为104或105cfu/ml。被上呼吸道分泌物污染的标本中鳞状上皮细胞的比例比较高，这种标本应当慎用。有些研究显示这种技术的重现性好，但对同一患者的同一部位进行重复检查的时候，并不是所有检出的细菌都能高于诊断阈值（223）。有人对23项前瞻性BAL研究做了循证综述，研究的对象是怀疑VAP的患者，综述的结果显示灵敏度为42-93%，平均为73 ± 18% （186），特异性为45-100%，平均为82 ± 19%。在12项研究中，根据采集的细胞中2-5%检出细胞内细菌而诊断为肺炎，平均灵敏度为69 ± 20%，特异性位75 ± 28% （186）。寻找细胞内细菌的优点是能快速获得有高预测值的信息，而不用等待培养结果，就可以确定有肺炎，但这种方法不知道具体是哪种病原菌。
PSB标本的定量培养采用的诊断阈值是≥103cfu/ml。PSB标本的质量难以确定，重现性也不够好，从同一患者的同一部位采集的两份标本进行比较的时候，多达25%的结果按诊断阈值判断正好相反（183）。这种方法的灵敏度从33%到100% （平均66 ± 19%），特异性从50%到100% （平均90 ± 15%）。PSB对判断有肺炎的特异性好于灵敏性，结果阳性则大大增加存在肺炎的可能性（186）。
细菌学策略确实需要专门的实验室和临床技能。在许多临床单位，支气管镜检查不能随时进行，特别是在夜间，盲目的非支气管镜方法采集标本是非常有吸引力的替代方法。盲目采标本可以通过BAL或PSB技术，也可以采用盲目支气管吸引采集标本。对于不用支气管镜采集到的BAL标本，根据所用技术的不同，诊断阈值可能不同于支气管镜采集BAL标本的诊断阈值。盲目支气管吸引、盲目微量BAL和盲目PSB所采标本的诊断灵敏度分别为74-97, 63-100和58-86%（224）。这些方法的特异性分别为：盲目支气管吸引74%-100%；盲目微量BAL 66%-96%；盲目PSB 71%-100%。一般情况下，这些技术提供的资料与通过支气管镜所采标本提供的资料相似，但有培养细菌高于诊断阈值的情况比较多的趋势。副作用不多于还可能少于支气管镜采集标本。
细菌学策略的建议。可以对气管内吸出物或通过支气管镜和非支气管镜方法采集的标本进行定量培养，每种技术都有其诊断阈值，也有其方法上的局限性。方法的选择取决于当地的专长、经验、条件和费用（II级）（197, 198, 214, 224）。
推荐的诊断策略
迄今为止，已经进行了几项决策分析，1个是回顾性研究，4个是前瞻性研究，这些分析评价了诊断策略对怀疑VAP的患者中的抗生素使用和预后情况的影响（198, 211, 212, 220-222, 225）。在3项随机单中心研究中，采用有创技术（PSB和/或BAL）与定量或半定量气管内吸出物培养技术相比，死亡率没有差别（220-222）。但是，这些研究包括的病例数比较少（分别为51, 76和88例），所有患者的抗生素都一直使用，即使培养结果阴性的患者也一直使用抗生素，因此否定了细菌学策略的这个潜在优点。事实上，多个前瞻性研究得出的结论是：定量培养阴性的患者可以安全地停用抗生素，对死亡率没有负面影响（15, 198, 226）。
一项大规模的前瞻性随机试验表明，与怀疑HAP的413例患者的多中心研究中所用的临床方法相比，定量支气管镜培养方法有一定优势（198）。与临床判断的患者相比，接受有创检查的患者第14天的死亡率较低（分别为16%和25%; p = 0.02），但在第28天没有差别，第3天和第7天的脓毒症相关器官功能衰竭评价的平均分较低（p = 0.04）。第28天时，定量培养组不用抗生素的天数明显较多（分别为11 ±9天和7 ± 7天；p < 0.001），但只有一项多变量分析显示死亡率有显著差异（风险比1.54; 95%可信区间1.10 to 2.16; p = 0.01）。这个研究的优点之一是两组中接受恰当初始抗生素治疗的患者比例比较高，虽然有创检查组接受恰当治疗的患者比临床检查组多，但这一差别对所观察到的死亡率差异的影响不明确。定量培养结果的另一个重要后果是培养阴性的患者中出现感染的临床体征往往说明存在肺外感染。这一研究表明，定量培养方法可以安全应用，可使抗生素使用减少，还可能降低死亡率。试验中，采用定量培养的患者中约10%由于出现临床病情不稳定和脓毒症表现，不管支气管镜检查结果如何都接受了抗生素治疗。
考虑到诊断检查的现有方法和及时采取恰当治疗而又不滥用抗生素的目标，本委员会将临床诊断和细菌学诊断方法的特征综合起来，形成了图1所示的诊断规则。根据所采集呼吸道标本的类型以及培养结果是否按定量或半定量的方式报告，采用这一规则做出停用抗生素的决定可能有所不同。赞成细菌学方法的观点支持在临床病情稳定的患者中，如果深部肺标本（BAL或PSB）的定量培养结果降低到一定的诊断阈值之下，则可以停用抗生素。定量气管内吸出物对这一决定的用处还不明确。赞成临床策略的观点一般根据患者的临床病程加上下呼吸道标本（包括气管内吸出物以及BAL或PSB标本）的定量或半定量培养资料做出停用抗生素的决定。
诊断策略比较的要点和建议
1. 怀疑有VAP的患者在开始用抗生素治疗之前，应当采集下呼吸道标本进行培养，诊断检查中应当排除肺外感染（II级）（198）。
2. 如果检查前患肺炎的概率很高，或者10%的患者中有脓毒症的证据，需要立即进行治疗，而无论下呼吸道标本的显微镜检查是否发现细菌（II级）（197, 198）。
3. 根据定性培养鉴定病原菌的诊断技术与根据定量培养的诊断技术相比，前者将导致对更多的细菌进行治疗（I级）（198, 220-222）。
4. 根据气管吸出物的半定量培养判定存在肺炎和需要抗生素治疗不如定量培养判定那样可靠（I级）（198, 220-222）。
5. 如果不能随时用支气管镜采集标本，非支气管镜采集标本的方法也可以妥善获取下呼吸道分泌物进行定量培养，这种方法可用于指导抗生素治疗的决策（II级）（224）。
6. 在怀疑VAP的患者中进行的一项研究表明，采用支气管镜的细菌学诊断与临床方法的诊断相比可降低14天时的死亡率（I级）（198）。
7. 延迟开始恰当抗生素治疗会增加VAP的死亡率，因此对于临床病情不稳定的患者不能因为要进行诊断检查而推迟治疗（II级）（37, 111, 198）。
医院获得性肺炎的抗生素治疗
一般治疗
一旦做出临床决定开始抗生素治疗，对可疑HAP治疗的总体思路如图2所示。对每个患者的抗生素选择应当根据表2中总结的MDR病原菌的危险因素。图1和图2中所示的规则提供了根据表3和表4列出的发病时间和MDR病原菌危险因素，对HAP、VAP和HCAP患者进行初始治疗时选择恰当抗生素的方式。表5总结了对MDR病原菌进行经验性治疗的足量抗生素给药方案。广谱的经验性治疗应当根据连续的临床和微生物学数据，伴以相应的降阶梯抗生素治疗，以限制医院中耐药菌的产生。
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对HAP的经验性抗生素治疗
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怀疑有HAP、VAP或HCAP
（各种严重程度）
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迟发性（≥5天）或具备多重耐药（MDR）的病原菌（表2）
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否
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是
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抗菌谱有限的抗菌治疗
（表3）
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对MDR进行广谱的抗生素治疗
（表4和表5）
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图2. 对医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）和医疗相关肺炎（HCAP）启动经验性抗生素治疗的规则。
本共识委员会对抗生素的抗菌谱、有效剂量、药代动力学特点、每种抗菌药的不良反应以及单药治疗的作用等都进行了认真审议。抗生素治疗的建议尽可能是根据设计严谨的对照临床试验，但是没有此类资料的时候，则考虑抗菌谱、药代动力学资料和所报道的临床经验。这些初始经验治疗的建议需要根据对具体临床单位主要病原菌的情况以及当地的药敏谱进行修改。另外，一旦有了呼吸道培养和血培养的结果，根据检出的具体病原菌及其对具体抗生素的敏感性，治疗往往可以更有针对性，抗菌谱可以窄一些（即，实施降阶梯治疗）（图1）。图2所示的规则会使许多患者最初接受广谱抗菌治疗，因为MDR病原菌的危险因素比较常见，因此要尽可能根据连续的临床评价和微生物学数据考虑降阶梯治疗。
表3. 没有多重耐药病原菌危险因素的早发性、各种严重程度的医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎患者中的初始经验性抗生素治疗
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可能的病原菌
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推荐的抗生素*
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肺炎链球菌†
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头孢曲松
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流感嗜血杆菌
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或
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甲氧西林敏感金葡菌
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左氟沙星、莫西沙星或环丙沙星
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抗生素敏感的肠道革兰阴性杆菌
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或
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大肠埃希菌
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氨苄西林/舒巴坦
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肺炎克雷伯菌
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或
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肠道杆菌属
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厄他培南
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变形杆菌属
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粘质沙雷菌
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*初始治疗抗生素的正确用药剂量参见表5。
† 青霉素耐药肺炎链球菌和多重耐药肺炎链球菌的检出率在不断升高；左氟沙星和莫西沙星优于环丙沙星，其他新喹诺酮类如加替沙星等的作用尚不明确。
初始经验性抗生素治疗
初始经验性抗生素治疗的关键决定是患者是否有MDR病原菌的危险因素。以前，按HAP的发病时间，根据感染发生于住院后的前4天内还是4天以后，将患者分为“早发性”或“迟发性”（5）。但是，许多患者是在近期住院之后再次入院，或者从一家医疗相关机构（护理院、透析中心等）转来。这些患者无论其肺炎发生于本次住院的哪个时间，都应当属于有MDR病原菌的危险因素。医疗相关感染在细菌学上与医院获得性感染相似（4, 6, 43, 227）。HCAP的定义是符合表2所列标准的患者住院后48小时内获取的呼吸道标本培养阳性（43）。多数HCAP患者有MDR病原菌感染的危险因素，但在对HAP和VAP的研究中，需要住院至少5天以增加这些细菌感染的危险性（21, 103）。
对抗菌药耐药增加的后果之一是对感染的不恰当初始经验性抗生素治疗的概率升高（228）。不恰当抗菌治疗就意味着所用的抗生素在感染部位对引起感染的病原菌的体外抗菌活性欠佳或者没有活性（如，用奈夫西林对随后确诊为MRSA所致肺炎的经验性治疗）。因为延迟用恰当的抗生素治疗与HAP住院期间死亡额外增多有关（37, 111, 112, 229, 230），所以对于可能患有VAP的患者必须尽早给予经验治疗。Alvarez-Lerma研究表明，ICU中获得的490例次肺炎中，214次（43.7%）由于分离到耐药的病原菌（62.1%）或者治疗缺乏临床疗效（36.0%）而需要修改初始抗生素治疗方案（204）。最初接受恰当抗生素治疗的患者与需要修改治疗方案的患者相比，其HAP的归因死亡率明显较低（分别为16.2%和24.7%; p = 0.034）。
Iregui等还报道了107例VAP患者中最初延迟恰当抗菌治疗的不良后果，并探讨了导致延迟治疗的因素（112）。33例（30.8%）患者在最初符合VAP诊断标准后延迟≥24小时才接受恰当的抗生素治疗，多是由于医生对存在VAP的认识延迟，以及对抗菌治疗的医嘱拖延（n = 25; 75.8%）。延迟用抗菌治疗的患者与未延迟治疗的患者相比，住院期间死亡率较高（分别为69.7%和28.4%; p < 0.001）。恰当抗生素治疗用药的延迟还与重度脓毒症患者的死亡率较高有关，与VAP患者住院费用较高和住院时间较长有关（231, 232）。这些研究中导致恰当治疗延迟的因素都是存在耐药菌，再次说明在对有危险因素的患者选择初始治疗时需要考虑到这些病原菌（205, 228）。
表4. 迟发性或有多重耐药病原菌危险因素、各种严重程度的医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的初始经验性治疗
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可能的病原菌
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抗生素联合治疗*
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表3中列出的病原菌和MDR病原菌
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抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）
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铜绿假单胞菌
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或
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肺炎克雷伯菌（ESBL+）†
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抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）
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不动杆菌属†
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或
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β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）
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加上
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抗假单胞菌喹诺酮类†
（环丙沙星或左氟沙星）
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或
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氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）
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耐甲氧西林金葡菌（MRSA）
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加上
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利奈唑胺或万古霉素‡
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嗜肺军团菌†
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*恰当的初始抗生素用药方案参见表5。应当根据微生物学数据和临床疗效对初始抗生素治疗进行调整和优化。
†如果怀疑是ESBL+菌株，如肺炎克雷伯菌或者不动杆菌属，碳青霉烯类抗生素是可靠的选择。如果怀疑嗜肺军团菌，所用的抗生素联合治疗方案应包括一种大环内酯类（如，阿奇霉素）或者一种氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氟沙星），而不要用氨基糖苷类。
‡如果有MRSA的危险因素或者当地的MRSA检出率比较高。
表5. 迟发性或有多重耐药病原菌危险因素的医院获得性肺炎包括呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎经验性治疗的成年人初始抗生素静脉用药剂量
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抗生素
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剂量*
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抗假单胞菌头孢菌素
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头孢吡肟
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1-2g，每8-12小时1次
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头孢他啶
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2g，每8小时1次
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碳青霉烯类
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亚胺培南
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500mg每6小时1次, 或1g每8小时1次
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美罗培南
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1g每8小时1次
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β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂
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哌拉西林-他唑巴坦
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4.5g每6小时1次
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氨基糖苷类
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庆大霉素
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7mg/kg/天†
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妥布霉素
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7mg/kg/天†
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阿米卡星
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20mg/kg/天†
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抗假单胞菌喹诺酮类
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左氟沙星
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750mg每天1次
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环丙沙星
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400mg每8小时1次
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万古霉素
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15mg/kg每12小时1次‡
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利奈唑胺
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600mg每12小时1次
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*根据正常肝肾功能的剂量。
†庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应当低于1μg/ml，阿米卡星的谷浓度应当低于4-5μg/ml。
‡万古霉素的谷浓度应当在15-20μg/ml。
培养结果出来后就更改抗菌治疗不能降低初始不恰当抗生素治疗相关的医院死亡率过高的危险性（37, 204, 233）。因此，对初始恰当治疗的选择（即，初始治疗选用正确的抗生素治疗）是对严重感染的住院患者进行治疗的一个重要方面。因此表5中列出的治疗方案和充足的给药剂量是要针对初始经验性抗菌治疗不恰当相关的哪些常见病原菌。最常见的病原菌包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和MRSA （37, 111, 204, 228-230, 233）。有这些细菌感染危险的患者初始治疗要接受抗菌药联合治疗，联合治疗方案应当广谱，使不恰当抗生素治疗的可能性降低到最低限度。在对怀疑的假单胞菌感染进行治疗时，治疗方案中应当包括一种β-内酰胺类加上一种抗假单胞菌喹诺酮类或一种氨基糖苷类。药物的选择要根据当地的细菌药敏情况和预期的副作用，还要考虑患者当前（过去的2周内）正在用的治疗方案，尽可能不用与当前方案中类别相同的抗菌药。
初始抗菌治疗方案要反映当地的细菌分布情况，每家医院和每个ICU最好有自己的抗菌谱，并且尽可能经常更新抗菌谱。现在已经知道，各医院的医院获得性感染相关病原菌以及大医院不同病房之间病原菌存在差异（41, 234）。另外，医院病原菌和药敏情况随着时间在不断发生变化（235）。有最新的、经常更新的此类数据可以增加恰当的初始抗生素治疗的可能性（205, 235）。
如果发现患者有MDR病原菌感染的危险，应当用已知对这些细菌有效的药物进行经验治疗。Trouillet等发现，连续的135例次中57%是由“可能耐药”的细菌引起的（21）。根据logistic回归分析，3个变量可以预测VAP的病原可能是耐药菌：机械通气持续时间≥7天（比值比6.0）；以前用过抗生素（比值比13.5）；和以前用过广谱药物（三代头孢菌素、氟喹诺酮类和/或一种碳青霉烯类）（比值比4.1）。15个不同的抗菌治疗方案中，一种碳青霉烯类、阿米卡星和万古霉素的联合方案在体外对他们ICU中细菌的抗菌谱最广。Ibrahim等发现要覆盖他们ICU中引起VAP的两种最常见病原菌，即铜绿假单胞菌和甲氧西林耐药金葡菌（MRSA），需要万古霉素、一种碳青霉烯类和一种氟喹诺酮类的联合抗菌方案，这样可以覆盖所有细菌分离株的90%以上（205）。这些研究提示每个ICU应当收集类似的数据，根据当地菌群的抗生素药敏情况，建立自己的“最佳经验治疗方案”。
如果患者在用抗生素治疗其他感染期间或治疗后不久出现HAP，经验治疗应当尽可能包括一种不同类别的抗生素。最近用过某一类抗生素可以预测以后对多种药物耐药，往往是对同类药物耐药，但偶尔也会对其他类别的药物耐药（236）。
初始经验治疗的方案一方面能增加恰当治疗的可能性，同时也可以当作避免抗生素不必要用药的有效手段。通过采用计算机化系统根据当地的微生物学情报和一般药理学原则指导抗生素选择已经证明抗生素治疗指南可能有益处（113）。这一系统与每个医生各自的处方习惯相比，减少了不恰当的经验性抗生素应用（237）。使用自动化指南也显著减少了患者过敏的药物的医嘱数量，减少了总的抗生素相关不良事件，减少了所处方的抗感染药物的剂量，也降低了抗菌药相关的医疗费用（113）。
往往由各医院的质量改进团队提出的非自动化的或部分自动化的方案也有效果，Bailey等将两家教学医院中的患者随机分组，让药剂师与他们的医生联系，达成停用静脉抗生素或不加干预的共识建议（238）。干预措施显著减少了所用抗生素的剂量，也显著减少了平均的抗生素费用，但与劳务费增加有关。同样，Leibovici等提出了一个以问题为中心的数据库决策支持系统，这个系统显著减少了不必要的抗生素应用，降低了不恰当的抗生素用药，特别是对于多重耐药革兰阴性菌、肠球菌和金葡菌感染的患者（239）。
Ibrahim等比较了没有采用抗生素方案的一段时间内50例VAP患者的治疗与按针对ICU的方案治疗的52例VAP患者（205）。按方案指导的治疗需要最初采用万古霉素、亚胺培南和环丙沙星静脉用药联合治疗方案。指南还要求48小时后根据得到的培养结果修改抗生素治疗。61.5%的患者中进行了降阶梯治疗。方案的另一个特色是设法将VAP患者的治疗限制到7天疗程的恰当抗生素治疗。建议抗菌药用药7天以上的情况仅用于持续有症状和体征符合活动性感染的患者（如，发热大于38.3°C，循环血中白细胞计数大于10,000/mm3，胸片没有改善，持续有脓痰）。使用指南则采用恰当抗菌治疗的情况显著增多，出现继发性抗生素耐药VAP的情况减少。总的抗菌治疗疗程明显缩短，从14.8 ± 8.1 天缩短到8.1 ± 5.1天（p < 0.001）。
初始抗生素治疗的要点和建议。
1. 根据是否有MDR病原菌的危险因素使用图2中的规则选择一种初始经验治疗（表2-4）（III级）。这些危险因素包括住院时间长（≥5天），从医疗相关机构转入和最近有长期用抗生素治疗的情况（II级）（21, 43）。
2. 具体药物的选择应当根据当地的微生物学数据、费用、条件和处方限制等因素（II级）（41, 205, 234）。
3. 有医疗相关肺炎的患者应当按可能有耐药菌的情况进行治疗，无论其肺炎发生于住院期间的哪个时间（II级）（43）。
4. 不恰当治疗（病原菌对所用抗生素不敏感）是HAP患者死亡率过高和住院时间过长的主要危险因素，抗生素耐药细菌是与不恰当治疗相关的最常见病原菌（II级）（228）。
5. 为最近接受过抗生素的患者选择经验治疗方案时，应尽量采用与原来所用抗生素不同类别的药物，因为近期治疗会增加不恰当治疗的概率，促使细菌对同类抗生素耐药（III级）（236）。
6. 应当尽快给予初始抗生素治疗，因为延迟给药可能会额外增加VAP的死亡率（II级）（37, 112, 231, 232）。
7. 如果根据表2-4中的建议制定一个抗生素选择方案，并根据当地的抗生素耐药情况进行修改，每个ICU都收集这一信息并定期更新，那么初始经验治疗属于恰当治疗的可能性就更大（II级）（205）。
合理的抗生素选择和足量用药
恰当的初始治疗（病原菌对治疗用药敏感）加上足量的治疗方案可以使HAP患者获得最佳后果。要获得充分治疗，不仅需要使用正确的抗生素，而且要采用最佳的剂量和正确的给药途径（口服、静脉或吸入），以确保抗生素进入感染部位，必要时采用联合治疗。治疗VAP的时候，特别注意要采用临床试验中证明有效的抗生素剂量。因此，对于重症VAP的经验治疗，肾功能正常的患者中常用药物的正确剂量如表5所示（240-247）。
选择合适的给药方案时也要考虑具体抗生素的药效学特性。有些抗生素穿透性好，可以在肺组织中达到很高的局部浓度，而另外一些抗生素不能在肺组织中达到很高浓度。例如，多数β-内酰胺类抗生素在肺脏中的浓度低于其血清浓度的50%，而喹诺酮类和利奈唑胺在支气管分泌物中的浓度等于或超过其血清浓度（5, 248）。这些发现对于治疗转归的意义有待明确。
某些药物的作用机制也会影响给药方案、疗效和毒性。有些抗菌药物是杀菌剂，而另外一些是抑菌剂。即使在杀菌剂中，也有多种杀菌机制。氨基糖苷类和喹诺酮类等药物是浓度依赖性的杀菌剂，高浓度的情况下杀菌速度更快。其他药物如万古霉素和β-内酰胺类也是杀菌剂，但属于时间依赖性的杀菌剂，其杀菌的程度取决于血清浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的持续时间。另一个差别是有些抗生素具有“抗生素后效应”（PAE），PAE是指这些药物在抗生素浓度低于对细菌的MIC之后还能够抑制这种细菌的生长（5, 249, 250）。对于革兰阴性杆菌，使用氨基糖苷类和喹诺酮类药物的PAE比较长。β-内酰胺类抗生素对革兰阴性杆菌没有PAE或PAE比较短。1个例外是碳青霉烯类抗生素（亚胺培南或美罗培南），这类药物对革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌显示出有抗生素后效应（5, 251）。
这些药效学作用导致针对具体药物制定给药方案。β-内酰胺类的杀菌作用对浓度的依赖性很弱，抗生素后效应有限，所以如果浓度尽可能长时间地高于对感染病原菌的MIC则最为有效（247）。这就需要给药次数多，甚至是连续滴注。另一方面，喹诺酮类和氨基糖苷类因为抗生素后效应比较长，所以给药次数可以减少。另外，由于其杀菌机制是浓度依赖性的，所以采用能够使初始血清浓度达到最高的治疗方案就可以改善疗效。将一天的治疗用药变成每日1次单剂给药治疗（每24小时1次）可以充分利用其浓度依赖性杀菌机制和抗生素后效应。这种给药方案已经应用于氨基糖苷类以使疗效最大、毒性最小，但临床试验在实现这些目标的成功率方面得到的结果并不一致（252）。
所有HAP和VAP患者最初都应当接受静脉治疗，但某些有效的患者中可以换用口服/肠道给药治疗。喹诺酮类和利奈唑胺有口服剂型，其生物利用度与静脉剂型相等，这有利于临床有效（见下述）并且胃肠道功能健全的患者换用口服治疗。喹诺酮类的研究表明早期降级到口服治疗是安全有效的（253, 254）。
局部滴注和雾化吸入抗生素
局部滴注或雾化吸入是增加抗生素穿透进入下呼吸道的方法。过去，这种方式给药最常用和研究最多的是氨基糖苷类和多粘菌素B （255, 256）。只有一项前瞻性随机试验探讨了辅助使用局部滴注妥布霉素结合静脉用药对治疗VAP的影响（256）。虽然气管内加用妥布霉素与安慰剂相比没有改善临床后果，但用雾化吸入抗生素的患者中微生物学清除率明显较高。本研究中的患者数量比较少，提示对这类治疗还需要更多的数据才能明确其价值。
因为MIC值很高而对全身用药“耐药”的情况下，雾化吸入抗生素对治疗这类细菌也可能有用。据轶闻报告，MDR铜绿假单胞菌所致的VAP患者全身用抗生素治疗无效，但加用氨基糖苷类或多粘菌素B雾化吸入后得到改善（255）。雾化吸入抗生素预防性使用，而不是治疗性应用的时候，担心这些药物会导致耐药菌引起肺炎的危险性增加（257）。雾化吸入抗生素的副作用之一是支气管痉挛，可以由抗生素或相应某些制剂中的稀释剂诱发。本委员会认为需要对雾化吸入抗生素的应用作进一步的研究。
联合治疗与单药治疗
联合治疗是治疗拟诊和确诊革兰阴性HAP的常规做法，采用联合治疗的常见原因是为了获得对铜绿假单胞菌的协同抗菌作用。但是，协同抗菌作用确实有价值的情况仅见于体外和中性粒细胞减少或菌血症患者，这种情况在VAP中是不常见的（5, 258）。协同抗菌作用的体外结果一直都不一致，难以显示出其临床意义（258, 259）。
联合治疗方案还被推荐作为治疗期间预防耐药产生的一种方法，铜绿假单胞菌在用多种单药治疗的时候，肠杆菌用三代头孢菌素治疗的时候，治疗期间产生耐药是常见现象（240, 260）。通过联合治疗预防此类抗生素耐药也缺乏证据（261）。一项荟萃分析评价了伴有脓毒症的患者用β-内酰胺类单药治疗与β-内酰胺类-氨基糖苷类联合方案治疗相比的所有前瞻性随机试验，在所报道的7,586例患者中至少1,200例有HAP或VAP（262）。这项评价中，与单药治疗相比，联合治疗的临床失败更为多见，联合方案治疗铜绿假单胞菌感染也没有优势。此外，联合治疗没有预防治疗期间耐药的产生，但确实引起了肾毒性的发生率显著升高。
但是，尽管有这些数据，采用联合治疗的另一个原因，特别是对于按表4所列方案进行治疗的患者，是提供广谱的经验性治疗方案，其中要包括至少一种对常见MDR病原菌有活性的药物。联合治疗应当包括不同类别的抗生素，以避免治疗机制的相互拮抗。对于革兰阴性菌，方案中常常涉及β-内酰胺类、喹诺酮类或氨基糖苷类中的两种药物。虽然喹诺酮类穿透进入肺部的情况比氨基糖苷类好，并且发生肾毒性的可能性小，但包含氨基糖苷类的联合治疗方案患者生存率有改善的趋势，但包含喹诺酮类的联合方案治疗时患者的生存率没有改善的趋势（259）。某些研究中，联合治疗的持续时间不到整个疗程的一半时间，如果患者病情改善5天后停用氨基糖苷类（235）。
应当尽可能采用单药治疗，因为联合治疗往往代价昂贵，患者要暴露于不必要的抗生素，因此增加MDR病原菌感染和不良事件的危险性。发生医院内肺炎但没有耐药菌危险因素的患者用表3所列的抗生素单药治疗可能有效。单药治疗也是革兰阳性菌HAP，包括MRSA所致HAP的标准疗法。环丙沙星单药治疗对轻度HAP患者（定义是CPIS≤6分）有效，但对重症HAP效果欠佳（207, 240）。对非MDR病原菌所致的中重度HAP患者单药治疗有效的药物包括环丙沙星、左氟沙星、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦（240, 242-247）。对于单药治疗，这些药物必须按上述优化用药剂量。重症VAP患者中采用单药治疗的问题，本委员会认为患者最初应当先接受表4所述的联合治疗，但如果下呼吸道培养没有发现耐药菌，治疗可以着重用单一药物（205）。
疗程
对治疗起效的自然史所作的研究证明了应当尽量缩短VAP的疗程。Dennesen等研究表明，VAP由流感嗜血杆菌和肺炎链球菌所致的时候，这些细菌可以从气管吸出物中被迅速清除，而肠杆菌科细菌、金葡菌和铜绿假单胞菌却持续存在，尽管体外这些细菌对所用的抗生素敏感（193）。所有临床参数的显著改善一般都见于开始用抗生素的最初6天内。治疗延长到≥14天的后果是重新获得细菌定植，特别是铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌，一般是在治疗的第2周中。Luna等采用连续CPIS评估，发现接受恰当抗生素治疗后生存下来的VAP患者一般在第3-5天有临床改善，尤其是反映在PaO2/FIO2比值上面，而无效的患者在同样的时间内没有这种效应（208）。这些数据支持这样一种说法，即多数接受恰当抗生素治疗的VAP患者在前6天中有临床效果。治疗时间延长只会引起抗生素耐药细菌的定植，而耐药细菌定植可能是VAP复发的前奏。
缩短VAP患者疗程的结果是采用多种不同的策略以比较少的抗生素获得比较好的结局。Singh等采用改进的CPIS系统找出怀疑有VAP的低危患者（CPIS≤6），这些患者中用抗生素治疗3天的情况与常规抗生素治疗10-21天的情况进行比较（207）。接受短疗程抗生素的患者临床结局比长疗程治疗的患者结局好，治疗后由耐药菌所致的二重感染比较少，虽然其中许多患者可能没有肺炎。一项多中心的、随机对照试验表明，针对VAP接受恰当的初始经验治疗8天的患者，其结局与治疗14天的患者的结局相似（210）。如果病原菌为铜绿假单胞菌或不动杆菌属中的一种细菌，则可见短疗程有复发率较高的趋势。
最佳抗生素治疗的要点和建议
1. 重症HAP或VAP患者的经验治疗需要按最佳剂量使用抗生素以保证最大疗效（I级）（240, 242-247）。所有患者的初始治疗应当静脉用药，临床有效和胃肠道功能正常的部分患者可以换用口服/肠道给药治疗。喹诺酮类和利奈唑胺等生物利用度高的药物在此类患者中可以很容易地换用口服药治疗（II级）（248, 253, 254）。
2. 尚未证实雾化吸入抗生素在治疗VAP中的价值（I级）（256）。但是，在MDR革兰阴性菌感染全身用药治疗无效的患者中，雾化吸入抗生素可以考虑用作辅助治疗（III级）（255）。
3. 如果患者可能被MDR病原菌感染则应当采用联合治疗（II级）（21, 205）。除了有可能增加初始恰当经验治疗的机会，尚无资料证明这种方法与单药治疗相比有什么优势（I级）（262）。
4. 如果患者接受包含一种氨基糖苷类的联合治疗方案，在治疗有效的患者中5-7天后可以停用氨基糖苷类（III级）（235）。
5. 没有耐药菌的情况下，部分药物的单药治疗可用于重症HAP和VAP患者（I级）（240, 242-247）。属于这类危险性的患者最初应当接受联合治疗，直到下呼吸道培养结果明确并证实可以用单一药物治疗为止（II级）。
6.如果患者接受一种最初是恰当的抗生素治疗方案，如果病原菌不是铜绿假单胞菌，并且患者临床疗效好，临床感染的表现已缓解，则疗程应当尽可能从传统的14-21天缩短到7天（I级）（210）。
具体的抗生素治疗方案
虽然最初的治疗是经验性的，但可以按表3和表4中的建议，根据当地微生物学数据进行修改，病原菌明确的时候选择一种具体的药物。所推荐的经验治疗和最佳剂量见表5。具体药物的选择取决于药敏试验结果、这些药物的供应情况以及费用和处方限制问题。4种MDR病原菌值得进行专门讨论。
铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌能随时对所有已知种类的抗生素发生耐药，正在接受单药治疗的患者中，30-50%可发生耐药，但没有数据显示采用联合治疗可以避免这一问题（240, 261）。交叉感染也是一个严重的问题，相邻患者所用的抗生素可能影响某一耐药菌株感染的危险性。如前所述，联合治疗的好处不明确，支持这一做法的唯一数据来自对铜绿假单胞菌菌血症的研究（很少是肺炎所致），研究表明，联合治疗的患者死亡的可能性较低（258）。对一种碳青霉烯类加上一种氨基糖苷类进行的一项前瞻性研究，联合治疗与一种碳青霉烯类单药治疗相比，没有显示出结局改善，也没有显示出治疗期间发生的耐药率有差别（261）。另一项前瞻性试验中，一种β-内酰胺类和每日2次氨基糖苷类的联合治疗对铜绿假单胞菌所致VAP患者的治疗成功率不好，为39%（263）。评价β-内酰胺类单药治疗基础上加用一种氨基糖苷类的荟萃分析表明，对于伴有脓毒症的患者中铜绿假单胞菌的治疗没有好处（262）。
所有联合治疗的研究都采用了一种氨基糖苷类联合一种β-内酰胺类，但没有一项研究采用氨基糖苷类每日1次给药方案，也没有研究采用最大有效剂量。而一种喹诺酮类可以替代氨基糖苷类，理论上有改善呼吸道穿透性的优势，但没有进行前瞻性研究对基于喹诺酮类的联合方案与β-内酰胺类单药治疗进行比较。如果在针对铜绿假单胞菌的联合治疗中用一种喹诺酮类，可以根据体外活性选择环丙沙星或左氟沙星，但只有在当地的药敏资料显示细菌对这些药物敏感时才能使用。这仍然是个问题，因为随着这些药物在医院中的广泛使用，铜绿假单胞菌对喹诺酮类的敏感性显著降低（264, 265）。这些报告中，左氟沙星的用药剂量为500 mg/天，采用更大剂量（750 mg每天1次）对耐药谱的影响还不明确（243）。正如所述，个别经验提示雾化吸入抗生素作为全身治疗的辅助措施，对高度耐药铜绿假单胞菌肺炎有一定价值（255）。
不动杆菌属。由于不动杆菌对许多抗生素种类天然耐药，所以可用于治疗不动杆菌的抗生素品种不多。最可靠的有效抗生素是碳青霉烯类、氨苄西林-舒巴坦合剂中的舒巴坦成份以及多粘菌素。虽然没有进行随机试验，但病例系列报道表明，在创伤外科患者中氨苄西林-舒巴坦与亚胺培南相比，临床治愈率相等，包括有亚胺培南耐药菌株的患者（56）。出现碳青霉烯类耐药菌株的情况提示应当采用最佳剂量的碳青霉烯类。多粘菌素突出的肾毒性限制了其广泛的静脉用药，但也有在可接受毒性下治疗有效的报道，这些药物也可用作雾化吸入治疗（255, 266）。对氨基糖苷类的敏感性高低不一，组织穿透能力可能会限制氨基糖苷类抗生素在组织中达到足够的浓度，说明这些药物的雾化吸入给药对部分不动杆菌肺炎患者可能有一定作用。有一篇报道表明，粘菌素用于对碳青霉烯类部敏感的不动杆菌VAP患者有效并且安全（266）。粘菌素治疗患者的临床治愈率为57%，没有1例患者出现神经肌肉阻滞时间延长的治疗副作用。
产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌。产ESBL的肠杆菌科细菌的特点是对头孢菌素类治疗的效果不一，因此如果怀疑或分离出这些病原菌，应当避免用三代头孢菌素作为单药治疗（267）。特别是，一种三代头孢菌素不能用于治疗肠杆菌属，因为事实证明治疗中出现的耐药率很高（260）。采用四代头孢菌素头孢吡肟治疗这种感染还有争议，以前用过三代头孢菌素的患者用头孢吡肟治疗的安全性也不明确（267, 268）。一种可靠的选择是碳青霉烯类，这类药物一般对这些细菌具有活性（269）。因为这些细菌也可能对氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，因此联合治疗也不一定有好处。哌拉西林-他唑巴坦一直用于治疗VAP，但它对ESBL+细菌的疗效不确定，应当慎用，而且剂量要充足（表5）（270）。在对VAP相关住院死亡率的一项前瞻性分析中，Fowler等发现使用一种抗假单胞菌青霉素联合一种β-内酰胺酶抑制剂治疗VAP，与所用的其他抗生素进行比较，患者死亡的危险性较低（风险比0.41; 95%可信区间0.21-0.80; p = 0.009）（259）。
耐甲氧西林金葡菌。虽然万古霉素一直是公认的对这种病原菌的标准治疗，但无论是制药行业主办的临床试验还是各个医疗中心自己开展的研究，都报道按万古霉素的标准剂量（1 g 每12小时1次）治疗MRSA肺炎的失败率≥40%（271-273）。与其他药物如利福平（274）、氨基糖苷类等的联合治疗也进行了尝试，但没有前瞻性临床数据证明这种方法的价值。回顾性药代动力学建模研究提示，万古霉素治疗失败可能与剂量不足有关（272）。因此许多医生尝试让万古霉素的谷浓度达到15 mg/L或以上，但没有前瞻性临床数据证明这种做法的价值。万古霉素连续滴注与每日2次的给药方案相比，并无明显优势（275）。
针对严重革兰阳性菌感染的两种新药已经在MRSA肺炎患者中进行了研究。奎奴普丁/达福普汀治疗革兰阳性菌医院内肺炎的一项前瞻性随机试验发现，其临床成功率比万古霉素治疗MRSA HAP的临床成功率差（271）。相比之下，两项大规模多中心利奈唑胺试验表明，利奈唑胺与万古霉素治疗HAP患者的临床成功率相等（241, 276）。这两项研究合并起来，通过多变量技术进行分析，发现利奈唑胺与临床治愈和死亡率低均有显著联系，特别是对于MRSA所致的VAP患者（241）。这一优势可能是由于利奈唑胺穿透进入上皮表面液体中的浓度高于万古霉素（248, 277）。但是，可能并不是所有的患者都用了万古霉素的最佳给药方案，所以这些结果还需要前瞻性研究的证实。
虽然利奈唑胺对MRSA所致VAP优于万古霉素的结论还需要进一步验证，但利奈唑胺在多种临床场合可能更加适合。在有肾功能不全危险或已经有肾功能不全的患者中，医生特别倾向于对万古霉素用量不足，肾功能波动的患者中万古霉素的用药也有困难，需要经常监测血药浓度。对VAP患者的多变量分析中，发现有肾功能不全是万古霉素治疗失败的显著预测因素（241）。相关的一个担心是，接受万古霉素和其他肾毒性药物（特别是氨基糖苷类）的MRSA肺炎患者中肾毒性的危险增加（275, 278, 279）。
用不同类别的抗生素和抗生素轮换使用
已经提出抗生素轮换或轮流使用作为减少抗菌药耐药发生的一个策略（280）。理论上，一类抗生素或某一具体的抗生素在一定时间内不再使用，过一段时间后再推出使用，这种方法可用于限制对所轮换抗菌药的耐药。
某个特定耐药菌株引起感染爆发流行的时候，限制使用某些特定的抗生素已经成功地解决了问题，一般对总的耐药率没有影响（281）。但是，如果导致了另一种抗生素的过多使用，耐药率可能会受到影响。Rahal等通过限制使用三代头孢菌素以遏制ESBL+的克雷伯菌感染（281），对头孢菌素限制的结果是ESBL+克雷伯菌的感染和定植减少44%。但是，采取干预措施的年份中亚胺培南的用量增加了140%，整个医学中心相应的亚胺培南耐药铜绿假单胞菌的发生率升高了69%。耐药谱从一种病原菌转到另一种病原菌在临床上有什么好处尚不明确。
Gerding等评价了Minneapolis退伍军人医学中心10年间氨基糖苷类的轮换使用，轮换用阿米卡星和庆大霉素（282）。轮换用药的周期是12-51个月，这些研究者发现用阿米卡星的时候对庆大霉素的耐药明显减少。迅速再用庆大霉素则耐药情况恢复，而随后比较缓慢地再用庆大霉素，则耐药水平不升高。这一经验提示在同类药物中轮换用抗生素在某些情况下可能是遏制抗生素耐药的有效策略。
Kollef等探讨了按计划定期更换感染经验治疗首选抗生素对一个心外科ICU中医院感染发生率的影响（283）。在之前的6个月期间，传统的做法是用头孢他啶作为革兰阴性菌感染的经验治疗，随后的6个月期间，用环丙沙星代替头孢他啶。出乎意料的是，后面一个阶段中VAP的总发生率显著降低，主要是由于抗生素耐药革兰阴性菌所致VAP的发生率显著降低。同样，后一个阶段中抗生素耐药革兰阴性菌菌血症的发生率也比较低。在这一经验之后，出现了一系列按计划更改抗生素用于治疗入住内科和外科ICU怀疑有革兰阴性菌感染的患者（284）。这一政策的后果是随着MDR感染的减少，恰当抗菌治疗的处方总体上有所改善。
Gruson等观察到采用抗生素用药计划后VAP发生率降低，所用的抗生素用药计划包括有监督的轮流用药和限制使用头孢他啶和环丙沙星（235）。抗生素的选择是根据每月一次对ICU中分离出的病原菌及其药敏情况的分析。他们观察到VAP的发生率降低，主要是因为抗生素耐药革兰阴性菌所致的VAP减少，这些细菌包括铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌。他们最初的结果可以持续5年的时间（285）。
部分MDR病原菌的要点和建议。
1. 如果确诊为铜绿假单胞菌肺炎，建议进行联合治疗。主要理由是单药治疗情况下这种细菌的耐药发生率很高（240）。虽然联合治疗不一定能预防耐药的发生，但联合治疗更有可能避免对患者的不恰当治疗和无效治疗（II级）（205）。
2. 如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。还没有资料证明这些病原菌采用联合方案治疗后的结局会改善（II级）（56, 266）。
3. 如果分离到ESBL+的肠杆菌科细菌，那么应当避免用一种三代头孢菌素作为单药治疗。活性最强的药物是碳青霉烯类（II级）（267）。
4. 对于MDR革兰阴性菌肺炎，应当考虑用一种吸入的氨基糖苷类或多粘菌素作为辅助治疗，特别是在全身治疗情况下没有改善的患者中（III级）（255）。这类治疗还需要更多的研究。
5. 利奈唑胺可以替代万古霉素用于治疗MRSA所致的VAP，根据对两个前瞻性随机试验的亚组分析，可能更要优先选择（II级）（241, 276, 286）。如果患者有肾功能不全或者在用其他肾毒性药物，可能也要首选这种药物，但还需要更多的数据（III级）。
6. 抗生素限制使用可以限制特定耐药菌感染的流行。不同类别抗生素搭配使用，包括正式的抗生素轮换，可能有助于降低抗生素耐药的总发生率。但是，这种做法的长期影响不明（II级）（284, 285）。
治疗的起效情况
经验抗生素治疗方案的修改
一旦有了血培养或呼吸道培养的结果，经验性抗生素可能需要修改（图1）。如果无效的患者中发现有一种耐药菌或意料之外的细菌，则有必要修改抗生素治疗方案。另外，如果没有检出预料中的细菌（如铜绿假单胞菌或不动杆菌属细菌），或者分离出的细菌对不如初始治疗方案中所用抗菌药那么广谱的抗生素也敏感，则可以采用降阶梯治疗或者用抗菌谱比较窄的方案治疗。
对于任何推荐的经验性抗生素治疗方案的常规使用，至关重要的是要能识别患者治疗效果欠佳的时机。遗憾的是，有关HAP缓解自然过程的信息非常少。另外，由于对感染的诊断不可靠，所以根据具体患者中实际存在的疾病过程，每个拟诊的HAP其自然史可能有差别。临床疗效还可能与患者因素（如年龄和合并症）、细菌因素（如细菌耐药谱和毒力）以及HAP病程中可能发生的其他事件有关。
确定缓解的正常表现
HAP的缓解可以根据临床确定，也可以根据微生物学检查确定，临床终点可以分为改善、缓解、延迟缓解、复发、失败和死亡（287），根据这种方法，在治疗的最初48-72小时后，往往就会有明显的临床改善，因此，在这段时间内所选择的抗菌治疗方案不宜改变，除非发现病情有进行性恶化，或者最初的微生物学检查结果表明需要修改治疗方案（208, 287）。
恰当的呼吸道培养可用于确定微生物学缓解的情况。根据连续培养，可以确定的微生物学终点包括细菌清除、二重感染（一种新的细菌感染）、感染复发（原来的病原菌清除后重新出现）或者细菌持续存在。对下呼吸道分泌物进行连续的定量微生物学检查也可用于确定缓解的终点（193）。在一项此类研究中，开始治疗后72小时再次采集了PSB标本，用于确定治疗的细菌学疗效，这些微生物学评价的结果与临床结局进行比较（288）。随访PSB标本显示没有细菌生长或者细菌量少于103cfu/ml的时候，临床治疗失败的情况仅见于当时7%的患者，而发现细菌量大于103cfu/ml （细菌未清除）的时候，55.8%的患者为临床失败。目前，对根据早期细菌学无效修改治疗方案的情况还没有进行前瞻性研究。
胸片对确定重症肺炎临床改善的作用有限，最初的胸片表现加重比较常见，特别是在由菌血症或被毒力很高的细菌感染的患者中。此外，胸片改善常常晚于临床指标的改善，特别是在老年人和有合并症（如，慢性阻塞性肺病）的患者中（208）。但是，如果发现胸片表现迅速恶化，复查的胸片显示疾病发展到多个病灶，48小时内浸润范围增加50%，出现空洞病变，或者有明显的胸腔积液，要特别引起注意（5）。
多个研究中已经采用白细胞计数和血氧饱和度测定以及中心体温等临床参数来确定HAP缓解的正常表现。Dennesen等研究显示，在初始采用恰当抗生素治疗的患者中，在抗生素治疗的第1周中这些参数出现进行性的临床改善（193）。抗生素治疗7天之后，发热、白细胞计数或PaO2/FIO2比值的改善很少。同样，Luna等用CPIS的变化作为VAP患者病情缓解或加重的测量指标，而不是传统上用它作为诊断肺炎的工具（208）。经验治疗最初3天内的CPIS改善与住院生存率相关，而CPIS缺少改善则可以预测死亡。VAP的不恰当抗生素治疗也与CPIS（特别是动脉血氧饱和度的连续测量结果）缺乏临床改善相关。
病情恶化或不缓解的原因
病情迅速恶化或未能改善可能有几个原因，包括所治疗的疾病可能不是肺炎，或者某些宿主、细菌和治疗（抗生素）方面的因素可能没有考虑到（图3）。
许多非感染的过程可能被误认为是HAP，这包括肺不张、充血性心力衰竭、伴有梗死的肺栓子、肺挫伤（见于创伤患者）以及吸入引起的化学性肺炎。ARDS患者可以有纤维增生性弥漫性肺泡损伤，而所有机械通气患者都可能有肺出血（195, 289）。一个病例系列报道中，69例出现新的肺浸润的通气患者中，26例尸检时有肺出血，有时与肺炎相关（195）。
经验治疗期间病情未能改善的宿主因素包括存在某种已知会增加死亡率的情况。这包括机械通气时间长、呼吸衰竭、本身有致死性疾病、年龄大于60岁、胸片有双侧浸润、以前用过抗生素治疗、以前有肺炎（即，本次发病是二重感染），和/或有慢性肺病（12, 13, 287, 290）。
图3. 对初始抗生素治疗缺乏疗效的原因可能包括病原菌判断错误、诊断错误或有其他并发症。ARDS = 成人呼吸窘迫综合征。
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对无效患者的评价
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病原菌判断错误
耐药菌：
（细菌、分支杆菌、病毒、真菌）
不恰当的抗菌治疗
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诊断错误
肺不张
肺栓子
ARDS
肺出血
基础疾病
肿瘤
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并发症
肺气肿或肺脓肿
艰难梭菌结肠炎
隐性感染
药物热
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细菌方面的因素也可能与初始治疗的结局不佳有关，感染的病原菌可能在一开始就对所选择的抗生素耐药，或者可能在治疗期间获得耐药，特别是用单一药物治疗的铜绿假单胞菌（240）。有些细菌即使采用有效治疗本身就难以清除（288）。在对一个ICU中的铜绿假单胞菌肺炎进行的一项研究中，34例患者中有20例从首次感染中存活下来。但是，在存活下来的患者中，根据临床、胸片和细菌学标准判断50%患者出现了复发感染（291）。某些类型的感染预后不佳，特别是革兰阴性杆菌感染、多重细菌感染、或者获得抗生素耐药的细菌所致的感染（10, 290）。在机械通气的患者中，铜绿假单胞菌或不动杆菌属二重感染的死亡率特别高，有些病例系列报道中可达90%（292）。最后，肺炎可以由其他病原体（即，结核杆菌、真菌或呼吸道病毒）所致或者由初始治疗方案中未包括的一种罕见的病原菌所致。另外，有些患者可能有临床上无法识别的免疫抑制（如，获得性免疫缺陷综合症），未被识别的卡氏肺囊虫肺炎也可以是治疗无效的原因。
治疗中的某些并发症也可以导致治疗明显无效，有些HAP患者可以同时有其他发热源，特别是鼻窦炎、血管导管相关感染、伪膜性肠炎或尿路感染（109, 293）。原发肺炎的并发症还可以导致治疗失败、包括出现肺脓肿或肺气肿。持续发热或肺部浸润需要考虑的其他因素包括药物热、脓毒症伴多系统器官衰竭或继发梗死的肺栓子。
无效患者的评价
对于病情迅速恶化或初始治疗无效的患者（图1和图3），有必要在等待培养结果和其他诊断检查结果的同时扩大抗菌谱。对这类感染的患者，需要进行积极的评价，首先是认真做好鉴别诊断，复查下呼吸道标本的培养和药敏。如果患者有插管，可以通过采集气管内吸出物来进行培养，对于插管患者和未插管患者都可以通过支气管镜采集标本进行定量培养。即使这种情况下的患者正在用抗生素，还是有可能通过有创的方法检出高浓度的病原菌，如果检出病原菌则可能说明存在耐药菌感染（192）。如果培养显示有耐药菌或者有罕见的病原菌，可以对治疗做出相应修改。如果培养没有检出耐药菌，也没有发现罕见的病原菌，那么可以考虑是前面讨论的某种非感染过程或者某种并发症。这需要改变血管插管的部位，对血液、所拔除血管插管的头部、尿液以及其他细菌容易进入的部位进行培养。
专门的放射学检查可能有助于发现治疗失败在解剖方面的原因。侧卧位胸片、超声或计算机断层扫描（CT）检查可以发现胸腔积液，应当对胸腔积液进行评价以排除脓胸。另外，计算机断层扫描可以将胸腔积液与器质性病变区分开，可以显示出脏器实质的脓肿、淋巴结肿大和肺部肿块。胸腔以外部位的计算机断层扫描也可能有助于发现其他感染灶，应当特别注意ARDS患者的腹部（294）。放置鼻气管插管和鼻胃管的患者中一个常见的感染部位是鼻窦，计算机断层扫描可以发现鼻窦中有高密度影或者有气-液界面。如果有这些发现，可能需要进行鼻窦吸引和培养，以明确感染的存在，鼻窦感染经常与HAP并存（109）。对于部分患者可能需要对肺栓子进行评价，因为肺梗死可能与肺炎相互混淆。
如果这次微生物学和放射学评价结果阴性，则应当决定是继续原来用药，观察病情发展，还是根据经验更改抗生素，或者进行开胸肺活检以便对罕见病原菌或对与肺炎相似的非感染性疾病的病因做出诊断。对于在怀疑HAP、VAP或HCAP的非免疫抑制患者中进行开胸肺活检的价值仍有争论。现有证据并未显示对结局有明确的益处，因此这种决定必须因人而异。在进行开胸肺活检之前，必须先进行支气管镜检查，没有发现罕见的或耐药的细菌，并且通过积极查找，没有发现肺外感染部位。即使支气管镜标本培养和其他诊断检查没有帮助，进行开胸肺活检的决定也应要看患者的临床情况。如果有缓慢但是逐步的好转，单纯密切观察可能是最好的措施。
如果患者的血液动力学情况保持稳定，但没有临床改善的证据，支气管镜检查和放射学检查无阳性发现，在进行开胸活检之前可以更换抗生素或者开始用抗炎治疗（皮质类固醇激素）。但是，如果患者早期就病情恶化（治疗的最初48-72小时内）或者开始有好转但然后又恶化，那么可以针对耐药菌或“罕见”的病原菌加用其他抗生素，同时进行积极的放射学和微生物学评价。
评价治疗效果的要点和建议
1. 应当对临床参数进行连续评价，用于确定初始经验治疗的效果（II极）（193, 208）。经验治疗的修改应当根据这一信息，并结合微生物学数据（III级）。
2. 临床改善常常需要48-72小时，因此这一期间内治疗不宜改变，除非临床病情出现迅速恶化（III级）。根据对临床参数的评价，到第3天治疗无效时往往表现已经很明显（II级）（193, 208）。
3. 根据培养结果，有效的患者应当降阶梯使用抗生素，用抗菌谱比较窄的更有针对性的治疗方案（II级）（205）。
4. 对无效的患者应当评价其是否有表现与肺炎相似的非感染原因、是否有未想到的或耐药的病原菌、是否有肺外感染部位以及肺炎的并发症和治疗。应当针对这些原因中有可能的各种情况进行诊断检查（III级）（293）。
指南落实情况的指标
1. 将HAP指南分发给相应的医务人员（质量和安全管理人员、医生和护士）进行审议。
2. 提供重症监护病房（ICU）患者中MDR病原菌的分离率、种类以及当前抗菌谱方面的流行病学数据，供选择恰当的初始抗生素治疗。
3. 选择本指南的具体部分由内科和外科科室（包括ICU）落实执行，监测遵守指南与HAP患者结局之间的关系。
4. 找出HAP可改变的危险因素，制定通过改变这些危险因素降低肺炎发病危险的计划。
